糖尿病患者接受雷帕霉素洗脫支架植入術后血管再狹窄的研究進展

張 彥，楊永健

自從1987 年報道的第一例血管成形術以來［1］，經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）成為治療冠狀動脈狹窄的最常見術式。但是這種血管成形術后半年內冠狀動脈再狹窄的發生率高達30%～50%［2］。PCI 術后再狹窄是指復查冠狀動脈造影提示支架內或支架后5mm 范圍內血管管腔狹窄程度＞50%，參照血管為支架遠端正常血管［3］。隨著藥物洗脫支架的使用，冠脈再狹窄的發生率下降至5%以下［4-6］。同時患有糖尿病的患者較未患糖尿病的患者更容易出現再狹窄，而且只在使用雷帕霉素洗脫支架的病患中發現這種顯著性差異，使用紫杉醇洗脫支架的患者中未發現這種顯著性差異［5］。

1 雷帕霉素、mTOR和血管再狹窄

雷帕霉素（Rapamycin，RPM）是1975 年由加拿大科學家從太平洋Rapa Nui 島的土壤中分離出來的吸水性鏈霉菌的代謝產物,屬于大環內脂類化合物。純凈的RPM為白色結晶,分子式C51H79NO13,分子量為914,易溶于乙醇等有機溶劑,是親脂化合物,不溶于水。RPM 在人和哺乳動物體內主要通過肝臟微粒體酶系的細胞色素P450代謝,最后經膽汁排泄,服用RPM 后血藥濃度在1h 內達高峰,半衰期為57～62h。RPM 具有抗真菌和免疫抑制作用,1999 年美國FDA 批準將RPM 作為免疫抑制劑在臨床上應用［7］。RPM 是一種細胞周期調節因子,能抑制細胞周期依賴性激酶（CDK）活性,抑制細胞周期蛋白的表達和細胞周期蛋白依賴性激酶復合體的出現,使細胞分裂受阻于G1 期而不能進入S 期。RPM 能直接阻斷細胞轉錄、翻譯過程,以及干擾核苷酸的生物合成來抑制細胞增殖。體外培養顯示RPM 對人和大鼠VSMC增殖有抑制作用,動物實驗證明口服RPM 能顯著降低冠狀動脈內膜增殖和血管再狹窄的程度，動物實驗中植入RPM 支架能抑制動脈內膜增生，RPM 支架能抑制VSMC 的增殖和遷移［7］。FIM（First In Man）試驗、RAVEL 試驗、SIRIUS 試驗均顯示RPM 洗脫支架具有肯定的抗動脈再狹窄的作用，并最終促成PRM支架的廣泛使用。

雷帕霉素在體內的作用靶蛋白為mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白mammalian target of rapamycin），雷帕霉素能與他克莫司結合蛋白-12（FK506-binding protein12，FKBP-12）形成一個復合物抑制mTORC 的活性［8］。mTOR 蛋白屬于磷酸肌醇3 激酶（phosphoinositide 3 kinase，PI3K）相關激酶，通過與多種蛋白結合成復合物mTORC1（mTOR complex 1）和mTORC2發揮其生理功能［8］。

mTORC1 主要由4 部分組成，分別是mTOR、mTOR調節相關蛋白（regulatory-associated protein of mTOR，Raptor ）、mLST8（mammalian lethal with Sec13 protein 8，又名GbL）、富含脯氨酸的AKT底物（proline-rich AKT substrate 40 kDa，PRAS40）。目前認為，Raptor作為mTORC1的支架并負責招募mTOR底物。PRAS40 對復合物活性起負性調節作用，PRAS40 抑制4EBP1 與raptor 結合，并抑制mTORC1的活性。mLST8 的功能尚不明確［9］。mTORC2 主要由4 個不同的蛋白質組成，分別是mTOR、對雷帕霉素不敏感的伴隨物（rapamycin-insensitive companion of mTOR，Rictor）、哺乳動物應激活的蛋白激酶反應蛋白1（mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1，mSIN1）、mLST8。Rictor 和mSIN1 之間的相互作用是復合物的結構基礎，兩者相互作用能使彼此結構更加穩定。mLST8 對于mTORC2 功能的維持也是不可缺的，去除mLST8 會嚴重降低mTORC2 的穩定性和活性。

mTORC1的靶蛋白中，真核翻譯起始因子結合蛋白（eukaryotic initiation factor 4E-binding protein 1，4EBP1）和核糖體蛋白S6 激酶1（p70 ribosomal protein S6 kinase1，S6K1）在控制蛋白合成方面起到重要作用，它們可以活化下游多種啟動因子，翻譯的產物包含與細胞周期相關的蛋白以及核糖體、起始因子和延伸因子等翻譯裝置的必需組分。有研究表明，mTOR激活的下游通路4EBP1和S6K1主要負責調控哺乳動物細胞的大小［10］。mTORC1 的下游靶蛋白固醇調節成分結合蛋白（sterol regulatory element binding protein 1，SREBP1）和過氧化物酶體增殖子激活受 體γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ）與脂質合成有關，mTORC1 可以促進脂質的合成。另外，mTORC1還可抑制自吞噬［8］。

過去認為只有mTORC1 對RAP 敏感，而mTORC2 對RAP 不敏感。新近的研究表明，慢性的RAP 干預可以作用于mTORC2，并通過mTORC2 導致胰島素抵抗和糖耐量受損；而RAP 通過抑制mTORC1 使小鼠、酵母、蠅的壽命延長和增強了它們的胰島素敏感性［11］。有研究表明，代謝綜合征的患者血液中測得的mTOR含量明顯低于正常人，mTOR含量的減少，使RPM的作用減弱，這可能是糖尿病病人在RPM支架植入后較無糖尿病病人更容易出現血管再狹窄的原因之一［12］。

2 糖尿病與動脈粥樣硬化、再狹窄

近30 年來我國糖尿病患病率顯著增加，2002 年全國營養調查同時調查了糖尿病的流行情況，在18歲以上的人口中,城市糖尿病的患病率為4.5%，農村為1.8%。中華醫學會糖尿病學分會慢性并發癥調查組報告2 型糖尿病并發癥患病率分別為：高血壓34.2%，腦血管病12.6%，心血管病17.1%，下肢血管病5.2%。隨著近期非糖尿病的心血管疾病死亡率的下降，與糖尿病相關的心血管疾病倍受人們的關注。美國心臟協會（AHA）在1999 年發表的宣言中提出“DM 是一種心血管疾病”，并將糖尿病列為“冠心病等危癥（CHD risk equivalents），一項對美國中老年人群7年的前瞻性的流行病學研究的結果顯示，無心肌梗死（MI）病史的糖尿病患者發生MI 或死亡的危險性與已經發生過MI 的非糖尿病患者再次發生MI 或死亡的危險性相同。用通俗的語言對這一現象的描述是“在中老年人群中，患DM相當于發生了MI”，更加強調了糖尿病和動脈粥樣硬化的關系。糖尿病被公認為是動脈粥樣硬化和支架植入術后再狹窄的危險因素，但糖尿病往往伴隨著一系列的癥候群，諸如高血糖、胰島素抵抗、脂代謝和蛋白代謝紊亂、自身性炎癥等，具體是哪些因素通過怎樣的途徑直接或間接導致了動脈粥樣硬化和再狹窄是人們關注的重點。

胰島素抵抗是2型糖尿病、代謝綜合征的主要特征，比較被廣泛接受的觀點是即便在不存在糖尿病和糖耐量受損的情況下，胰島素抵抗仍是一個獨立的致動脈粥樣硬化和再狹窄的危險因素，這種危險會因為伴隨的高血糖而增加［13］。然而胰島素抵抗和高胰島素血癥往往同時存在，到底是胰島素抵抗還是高胰島素血癥是致血管粥樣硬化和再狹窄的原因，胰島素在動脈粥樣硬化和再狹窄的進程中發揮著致病作用還是預防作用。Danna M.Breen和Adria Giacca在近期的一篇綜述中列舉了大量的體內、體外實驗以及臨床觀察的數據，指出目前胰島素在動脈粥樣硬化疾病進程中的作用仍存在爭議，一些研究者認為胰島素作為一種生長因子有致動脈粥樣硬化作用，而另一些學者則認為胰島素抵抗才具有致動脈粥樣硬化作用。文章最后提出：目前的證據證明胰島素對血管的作用與劑量、時間、細胞類型等因素相關，但在再狹窄和動脈粥樣硬化的模型中均發現胰島素具有血管保護作用，故傾向于認為胰島素抵抗在血管遭受創傷后對血管產生不利作用［13］。有學者將APOE 小鼠的胰島素受體基因敲除，發現其發生動脈粥樣硬化的程度和速度明顯加快［14］。

鑒于胰島素對血管的保護作用，在臨床上對于冠心病合并糖尿病進行介入治療的患者，一些醫生傾向于用胰島素控制血糖。UKPDS 研究后10 年隨訪發現，早期強化降糖治療具有代謝記憶效應，可長期降低2型糖尿病患者的微血管和大血管并發癥。但是，2008年以來，相繼公布了3項具有重要影響的強化降糖治療試驗，即ACCORD 研究、ADVANCE 研究和VADT研究結果均表明，接受強化降糖治療的患者不僅未顯示出大血管獲益，其不良反應事件反而有所增加。這可能是因為已經確診糖尿病的患者，多數已經發生亞臨床型或臨床型心血管靶器官損害，高血糖固然有害,但每一次嚴重低血糖事件均可能為患者帶來致命性的影響，這可能是這些研究中受試者未出現明顯大血管獲益的重要機制。

內皮是人體內最大的內分泌器官，它在調節血管平滑肌的弛張度，控制血小板的附著凝聚和局部血塊形成以及在血管的生長中發揮著重大作用，內皮損傷被認為是動脈粥樣硬化的啟動因素。支架植入、球囊擴張對血管本身是一種機械性的損傷。有學者使用球囊擴張家兔頸動脈來模擬PCI 術后血管對損傷的反應，發現在機械損傷后血管新生內膜和VSMC的增殖活性均有明顯增加，在兩周時高血糖組和糖尿病組的厚度較正常組活性低，兩周時正常組血管平滑肌的增殖活性高于糖尿病組，但管壁內IGF-1含量卻無差異［15］。

冠心病和糖尿病既各自獨立，又內在聯系，慢性炎性反應是其共同的病理基礎，所以冠心病合并糖尿病者存在更為嚴重的炎性反應，其體內炎性因子較單純冠心病或糖尿病均高［16］。劉建立等［17］測定了PCI術后患者血清炎性因子超敏C-反應蛋白（hs-CRP）、可溶性細胞間黏附分子1（sICAM-1）、白細胞介素-6（IL-6）的含量，發現糖尿病患者上述三種炎癥因子的濃度和Gensini 評分差值均顯著高于非糖尿病組。

糖尿病所伴隨的其他癥候群，如高脂血癥、肥胖、高血壓，都是致動脈粥樣硬化和再狹窄的危險因素。綜上所述，糖尿病所致的動脈粥樣硬化和再狹窄，并非單一因素造成，而是眾多因素共同參與，針對每一個個體，其發揮主要作用的因素又有不同。

3 結束語

雷帕霉素作為一種免疫抑制在臨床上使用時間較長，雷帕霉素洗脫支架在介入治療中的使用也有相當時間，其對預防PCI 術后再狹窄做出了重要貢獻。針對糖尿病合并冠心病的患者，在其接受介入治療時，推薦使用藥物洗脫支架以預防術后再狹窄，但仍有較高比例的糖尿病患者在接受藥物洗脫支架后發生再狹窄。就上文所涉及的一些文獻，作者推斷，可能是糖尿病患者體內mTOR表達較正常人少，在進行RPM 支架治療時，其受到的抑制平滑肌細胞增殖的治療益處少于正常人群，故而會出現較多的再狹窄。也有可能是mTORC1和mTORC2在糖尿病患者體內的比例不同，從而導致在同樣使用mTOR抑制劑時效果不同。也可能是糖尿病本身所存在許多致動脈粥樣硬化作用，如高血壓、血脂異常、炎癥反應等，這種作用強于RPM支架的預防再狹窄作用。相信隨著臨床和基礎研究的不斷深入，對糖尿病介入治療后再狹窄的機理會更加明確，從而出現更加行之有效的預防和治療手段。

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