血透患者心血管并發癥的研究進展

李 芹 綜述，許志忠 審校

隨著人群中慢性腎病（chronic kidney disease，CKD）發病率的增長，CKD 已成為全球性的健康問題，進展至終末期腎臟病（end stage renal disease,ESRD）也呈逐年攀升趨勢。維持性血液透析（MHD）是目前ESRD 重要的腎臟替代方法之一。隨著透析技術的發展，MHD 患者存活率已有明顯提高，生活質量也得到改善，但據研究顯示［1］，心血管疾病（Cardiovascular Disease,CVD）是MHD 患者死亡的重要原因，在西方國家，CVD 占透析死亡的51%～55%［2］，正嚴重威脅著此類人群的生命健康。與普通人群相比，MHD 患者的CVD 死亡率要高出10～20 倍［3］。由此可見除傳統的CVD危險因素外，MHD有其自身獨特的特征。本文就維持性血液透析患者心血管并發癥的流行趨勢、危險因素及其發病機制、干預措施方面進行綜述。

1 CVD并發癥在MHD患者中的流行情況

心血管疾病是MHD患者一個常見且嚴重的并發癥，主要包括心臟疾病和血管疾病兩個方面，心臟疾病有缺血性心臟病、瓣膜性心臟病、心力衰竭、心律失常、心臟驟停等；血管疾病包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、卒中和周圍血管疾病，通常影響實質性器官（心、腦等）的功能。據美國一項隨機多中心資料［4］顯示幾乎80%的MHD 患者均有不同類型、不同程度的心血管疾病，其中心律失常有31%，缺血性心肌病占39%、充血性心力衰竭占40%，其他心臟病達63%。而死因最高的缺血性心臟病高達61.5%。14%～16%MHD 患者死于心臟驟停，其最可能的原因是心律失常，主要為室性心律失常。同時MHD 患者血鉀波動大，易發生洋地黃中毒，增加了發生心律失常及心源性猝死的風險。MHD患者常見的心血管結構改變是左心室肥厚，依超聲心動圖診斷標準有46%存在左室肥厚，據心電圖標準52%有左室肥厚。左心室肥厚是患者預后的重要影響因素，程度越重，死亡率越高。侯凡凡等［5］在國內進行的一項關于血透、腹透的多中心隊列研究中發現我國MHD患者的心血管總發病率為57%。心力衰竭占44%，缺血性心臟病占22.7%，卒中占9.6%，外周血管疾病占3.3%。血管鈣化與心血管死亡率、全因死亡率有關，通過CT 對冠狀動脈、股動脈、主動脈檢查可對血管鈣化做出準確的評估。30%～60%MHD患者存在不同程度的冠心病。Abdelmalek JA 等［6］發現冠狀動脈鈣化（CAC）和主動脈弓鈣化（AAC）的發生率分別為25%和58%。經過20個月的隨訪，28%的患者死亡。Nishizawa Y等［7］通過隨機對照實驗也證實頸動脈中膜厚度超過2mm 的MHD患者，CVD病死率明顯增加。表明頸動脈中膜厚度增加是冠脈粥樣硬化的前兆,同時也是心血管疾病發生及預后判斷的重要預測因素。據此可見CVD正嚴重威脅著MHD患者的健康。

2 CVD危險因素及研究進展

MHD 患者CVD 事件的發生是多種因素共同作用的結果，可分為：（1）傳統危險因素，如年齡、心血管家族史、絕經后女性、吸煙、代謝綜合征、體力活動少、社會心理壓力等；（2）非傳統危險因素：鈣磷代謝紊亂和繼發性甲狀旁腺功能亢進、營養不良-炎癥綜合征、大中分子毒素與氧化應激、腎素-血管緊張素系統激活、貧血、蛋白尿等；（3）透析相關的危險因素，透析齡、透析中低血壓、動靜脈內瘺、透析膜生物不相容、透析液及透析用水的質量、透析充分性等。

2.1 傳統CVD危險因素 代謝綜合征（MS）代謝綜合征包括肥胖，高血壓，可致動脈粥樣硬化的血脂代謝紊亂和高血糖/胰島素抵抗［8］。在普通人群中，超重和肥胖與CVD 事件風險的增加、存活率降低有關。值得一提的是，在MHD人群中存在逆流行病學現象，即高體重指數有著更高的生存率，這可能與提供了一個更加穩定的血流動力學狀態、在脂肪細胞中封存一定的毒素、營養不良與營養過剩之間存在對相關不良事件競爭風險的時間差異等有關系［9］。高血壓是CVD 的一個獨立風險預測因子，約80%MHD 患者合并高血壓，主要與容量超負荷和內分泌功能紊亂有關。收縮壓每升高10%死亡風險增加31%，CVD 死亡風險增加28%。透析前收縮壓變異率與全因死亡和心血管死亡風險的增加有關，尤其表現在低收縮壓水平的MHD患者中［10］。由于營養不良和貧血因素的混雜影響，血糖偏高可能表現為更高生存率，相反低血糖事件會增加致命性節律異常的可能導致存活率降低。目前尚沒有統一的循證醫學證據界定MHD患者的血糖水平，英國糖尿病指南建議將A1C 控制在＜6.5%，而美國指南推薦＜7.0%。Joni Ricks等［11］發現高糖化血紅蛋白水平（≥8.5mmol/L 或血糖≥200mg/dl）以及較低水平（≤5.4%）都可能會增加CVD 死亡風險，同時糖化血紅蛋白水平與BMI、白蛋白、肌酐水平相吻合，也表明糖化血紅蛋白水平與營養不良及炎癥狀態有關。由于脂解酶活性的降低，約80%的MHD患者存在脂代謝紊亂，主要表現為低水平的HDL 和高水平的TG，50%的ESRD患者存在至少兩種不同的脂代謝紊亂。甘油三酯及載脂蛋白a 與頸動脈中膜厚度呈正相關，脂代謝紊亂是引起動脈粥樣硬化形成的重要因素。然而，傳統的血脂異常不能預測MHD患者的死亡率，低水平的血膽固醇或低密度脂蛋白在合并心衰的MHD 患者有更高的死亡率。因此，需要尋找出新的能更好指導預后的血脂監測方法和指標。Nazanin Noori 等［12］利用連續光譜分析粒子發現脂蛋白粒子濃度、低密度脂蛋白分子直徑能更好的預測MHD患者的死亡風險。另外血清脂聯素和瘦素被認為是血脂異常的貢獻者，他們有望成為阻止CVD進展的治療靶目標。

2.2 非傳統危險因素

2.2.1 營養不良-炎癥綜合征（MICS）由于營養不良及炎癥狀態在MHD患者中普遍存在，貧血、低蛋白血癥、轉鐵蛋白、前白蛋白、載脂蛋白是它們共有的重要評估指標，兩者之間互為因果，相互促進，出現臨床癥狀的重疊，常常共存而難以區分，稱為MICS。近年來，為了凸顯并發癥-動脈粥樣硬化的重要性,也被稱為營養不良-炎癥-動脈粥樣硬化綜合征。MICS被報道與預后不良有關，包括生活質量的下降，難治性貧血和高住院率和死亡率，其發生率約30%～60%。原因是MHD 患者存在免疫功能缺陷，并存的感染及透析材料的不相容使機體處于炎癥激活狀態，特別是促炎細胞因子產物使急性期反應物增多，如C 反應蛋白、纖維蛋白原、血清淀粉蛋白A、轉鐵蛋白等引起炎性級聯反應，損傷內皮細胞功能，加速動脈粥樣硬化。越來越多有力的證據表明牙周疾病和系統性炎癥存在聯系［13］，主要與牙齦卟啉單胞菌感染引發CRP和IgG水平改變有關，因此牙周健康情況是營養不良和炎癥狀態的信號。

2.2.2 鈣磷代謝紊亂及繼發性甲狀旁腺功能亢進 礦物質和骨代謝紊亂（MBD）是MHD 患者常見的并發癥，血清磷、鈣和甲狀旁腺激素水平有助于我們對MBD的判斷，MBD主要與引起繼發性甲狀旁腺功能亢進、代謝性骨病、心血管鈣化、鈣化性尿毒癥性小動脈病有關。過多攝入食物、透析不充分、缺乏不含鈣的磷結合劑是中國MHD 患者高血磷的常見原因，同時約38%的患者合并高鈣血癥。Lertdumrongluk P等［14］發現高血磷（＞5.5mg/dl）在各年齡組中都與死亡率之間存在關系，且風險值大小無差異，而低磷（＜3.5mg/dl）只增加老年組死亡風險，在老年透析患者中防止血磷水平過低能使之獲益。多項研究發現高鈣、高磷水平都與死亡風險增加有關。但是據一項meta分析［15］顯示僅僅只有血磷水平是預測死亡率的獨立危險因子。鈣磷代謝紊亂增加心血管疾病風險的主要機制與促進心血管鈣化有關，血磷增高是血管鈣化的始動因素，促使血管平滑肌細胞向成骨樣細胞轉分化，導致動脈中層鈣化、大動脈僵硬，順應性降低，從而增加CVD風險。

2.2.3 鐵代謝 血清鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度、鐵飽和度是鐵代謝常用的標記分子。然而鐵蛋白不僅僅是主要的儲存鐵形式，在MHD 患者中同時也是一種急性期反應物［16］，濃度的增加反映了炎癥的存在。當鐵蛋白水平高于500ng/ml，尤其是轉鐵蛋白飽和度小于25%時，與炎癥狀態有關。鐵調素（Hepcidin）是調節機體鐵穩態的一種抗菌多肽，通過負性鐵調節作用，成為造成鐵隔離和內皮細胞功能紊亂的罪魁禍首。在炎癥和感染時,炎性細胞因子可直接刺激肝臟表達合成鐵調素，抑制細胞內鐵排泄通道蛋白的活性，阻止單核-巨噬細胞、血管內皮細胞內鐵釋放進入血漿中，形成鐵隔離。Takahiro Kuragano1 等［17］也證實鐵調素與MHD 患者動脈硬化有關，表明微炎癥和鐵代謝可影響動脈壁的完整性。

2.2.4 大中分子毒素與氧化應激 相對分子質量＞500 的中大分子尿毒毒素不易被血液透析清除，與ESRD 患者氧化應激相關的中大分子毒素包括AOPP、同型半胱氨酸、晚期糖基化代謝產物，主要通過損傷內皮細胞、促進血管平滑肌細胞增殖成為促進動脈粥樣硬化進程的炎癥介質，導致CVD高發病率、病死率。Zhou Q 等［18］通過光譜測定MHD 和持續不臥床腹膜透析（CAPD）患者的血清AOPP分析發現含量高于正常人，MHD 的AOPP 聚集現象更明顯，而AOPP 聚集與缺血性心臟病發生有關。多元分析表明AOPP 是MHD 患者缺血性心臟病的獨立危險因素。同時AOPP 血漿濃度與頸動脈中膜厚度呈正相關。近年的研究結果表明，MHD 患者普遍存在高同型半胱氨酸血癥，其水平為正常人的2～3倍。與CVD發生有一定關系，但與一般人群中的規律存在差異，作用機制尚不明確。糖基化代謝產物是糖的醛基和蛋白質的氨基之間非酶性糖化、氧化反應的終產物，MHD患者合成增加，排泄減少，是正常人的40倍，顯著的促發細胞炎癥反應，參與微炎癥反應的發生發展，增加MHD患者的CVD死亡風險。

2.3 透析因素 低血壓是透析時常見的并發癥，血液透析對小分子物質的快速清除使血漿滲透壓下降，水分進入組織和細胞內，影響血管再充盈，是誘發低血壓的因素［19］。反復發作的透析低血壓已被證明與心、腦、腸道組織缺血有關。動靜脈內瘺是MHD患者重要的血管通路方式，其血流量有輕度容量負荷作用，心臟基礎狀態正常者不影響心功能，但當有心臟基礎疾病時可加重心臟負擔，誘發心力衰竭、心室肥厚等并發癥，較高的內瘺血流量（＞900ml/min）與左心室的結構和功能變化有關。由于透析供水管路中存在死腔、管壁上形成的生物保護膜為細菌生長提供了條件，成為微生物持續污染的重要來源。細菌釋放的生物活性物質通過透析進入血液，引起患者微炎癥反應、氧化應激以及脂質代謝紊亂，導致機體損害［20］。除此之外，透析材料生物相容性差，透析液內毒素污染、透析過程中維生素C等水溶性抗氧化物質丟失和維生素E活化障礙、血流動力學急劇變化等其他因素都可促進機體的炎癥反應，使MHD 患者存在高水平的氧化應激，增加對心血管的損害［21］。

3 防治措施

3.1 飲食防治 MHD 患者應改善飲食習慣，戒煙；長期低鹽飲食，控制液體出入量平衡，可減輕口渴感、有利于容量及血壓的控制；MHD 患者能量蛋白的消耗普遍存在，與高住院率和死亡率有著密切聯系，其共同的原因是蛋白質降解增加，合成減少。血液透析本身就是這一結果的重要貢獻者，除此之外，還有代謝和激素失調（如酸中毒、炎癥、對抗促進蛋白質合成的胰島素抵抗、生長激素水平等）因素參與其中。通過進食提供最夠的蛋白質和能量是避免能量蛋白進一步流失的關鍵環節。然而最佳蛋白質攝入量及如何平衡飲食干預與其他治療措施仍存在爭議。Westra 等［22］報道，患者攝取188.28W/（kg·d）的熱量和1.5g/kg.d的蛋白可以使干體重增加、血清白蛋白水平升高，改善營養狀態。但根據KDOKI指南推薦1.2g/kg.d蛋白攝入對于每周三次低通量血透的中國MHD患者可造成血磷聚集，凈累計量可達1550mg/周［23］，因此相對的低蛋白飲食輔以酮酸治療能維持透析患者穩定的營養狀態，有利于減少毒素產生和對血磷的更好控制而獲益。運動、促合成激素的使用，抗炎治療和刺激食欲可作為輔助治療。

3.2 藥物治療 在充分透析的前提下，輔以藥物治療，能有效地控制血壓、血糖，調脂，糾正電解質失調，維持內環境穩定。研究發現ACEI 對一年以上MHD患者除了降壓作用以外，還具有保護殘余腎功能、減輕氧化應激和微炎癥狀態的作用。使用他汀類藥物者比未使用者心臟病死率降低23%，他汀類藥物還可能通過降低血液透析患者的炎性反應而降低心血管病的病死率。使用磷結合劑能有效降低血磷，但含鈣磷結合劑可同時升高血鈣，促進心血管鈣化，增加病死率，而新型的非鈣磷結合劑司維拉姆可改善預后，第二代產品可降低酸中毒并發癥的發生率。

3.3 血液透析 改善透析膜的生物相容性，減少透析液的污染，適時透析，有助于早期防治CVD并發癥的產生，合理安排透析方式可延長患者的生存時間。抗氧化劑治療、使用抗氧化劑包被的透析器以及使用超純凈透析液均可減輕MHD 患者的氧化應激，同時微炎癥、動脈硬化、心室肥厚等心血管危險因素亦明顯緩解［24］。對于有冠脈和左室結構、功能改變的患者，短時間常規HD時血容量或電解質的大幅波動相當于一次應激試驗，采用長時間透析（每次8h）可能有助于減少HD 的非生理負荷，降低CVD 死亡率。可調鈉透析液有利于防止透析時出現血壓波動大，低鈉透析能有效降低頸動脈中膜厚度,提高內皮細胞舒張功能，還有利于控制透析間期的血壓和體重的增加［25］。高通量血液透析雖然不能降低心血管死亡率，但能增加溶質的清除，控制心血管病情。血液透析合并血液灌流有助于清除CVD相關的中、大分子物質，減輕機體炎癥反應。

影響MHD患者CVD的危險因素很多，除前所述之外，還與促凝因子增加、RASS 系統的激活等方面有關。各種危險因素之間相互聯系，相互影響，互相推動，構成復雜的病理生理機制。減少危險因素，降低對心血管的損傷，有助于改善MHD 患者的生活質量，延長生存時間，降低死亡率。

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