自發(fā)性腦出血的病因?qū)W研究進展

程媛媛 綜述，曾憲容 審校

自發(fā)性腦出血（spontaneous intracerebral hemorrhage）是指非外傷情況下各種原因引起的腦動脈、靜脈和毛細血管自發(fā)性破裂引起的腦實質(zhì)內(nèi)出血。自發(fā)性腦出血是一種多因素疾病，普遍認為是由多個相互重疊的危險因素和多因素病因引起的惡性級聯(lián)過程。自發(fā)性腦出血是常見的腦血管疾病，嚴重威脅著人類的生命與健康，在各種腦血管病的病死率中排名居首位，其存活者中大約有75%遺留不同程度的肢體癱瘓癥狀。

多年來自發(fā)性腦出血的相關(guān)研究很多，近年來在腦出血的新的危險因素、識別假定腦出血的臨床前標記的新的成像技術(shù)、治療方案以及腦出血后預后指標等研究領域取得了一定成績。本文就近年來關(guān)于自發(fā)性腦出血病因方面的相關(guān)進展予以綜述。

1 高血壓與腦出血

研究發(fā)現(xiàn)，高血壓病仍居原發(fā)性腦出血病因首位。高血壓是腦出血的一個最重要的獨立危險因素。絕大多數(shù)研究認為，高血壓性腦出血發(fā)生在腦實質(zhì)深部與腦葉，持續(xù)高血壓可導致小動脈纖維素樣壞死形成顱內(nèi)微動脈瘤，微動脈瘤的破裂引起顱內(nèi)出血［1］。有學者發(fā)現(xiàn)，腦出血患者破裂的血管存在嚴重的動脈粥樣硬化，使管腔狹窄、扭曲，血管阻力增大，舒縮功能減退［2］。由此可見，血管內(nèi)彈力層的破壞、動脈粥樣硬化及顱內(nèi)微動脈瘤的形成可能是腦出血發(fā)病中重要的病理過程。Maurino等［3］認為腦出血后的高血壓水平才是導致血腫內(nèi)血管破裂出血的真正原因，而腦出血后血腫擴大的原因目前尚無定論。通過11個病例對照研究的meta 分析顯示，高血壓患者與血壓正常者相比患腦出血的危險性增加近3.5倍［4］。另一項meta 分析表明，既往有高血壓病史或測量血壓>160/90mmHg 時，發(fā)生腦出血的危險性超過正常者9倍［5］。研究還表明，即使在正常范圍內(nèi)的血壓升高發(fā)生腦出血的風險也呈線性增加［6］。

2 先天性血管畸形與腦出血

繼發(fā)性腦出血多發(fā)生于先天性血管畸形。腦出血患者入院后行數(shù)字減影血管造影術(shù)后被明確證實為腦動靜脈畸形、動脈瘤、靜脈竇血栓及Moya Moya病等。先天性血管畸形最常見的是動靜脈畸形。目前的研究表明除了先天性的易感性，顱內(nèi)動脈瘤的形成涉及各種高危因素，如性別、年齡、高血壓、動脈粥樣硬化等，顱內(nèi)動脈瘤還與酒精、冠心病和血脂水平相關(guān)。Gu YX［7］等的研究表明女性及年齡是顱內(nèi)動脈瘤重要的風險因素，顱內(nèi)動脈瘤大多發(fā)生在40～60歲的女性，隨年齡的增加疾病風險也隨之增加。吸煙和高血壓病是顱內(nèi)動脈瘤的獨立危險因素。

腦淀粉樣血管病是腦出血的一個重要危險因素。腦淀粉樣血管病是指β-淀粉樣蛋白積累于病變血管壁的中膜和外膜，導致血液滲過血管壁［8］。動脈粥樣硬化是導致Moya Moya病的一個主要原因［9］，在高齡人群中散發(fā)性腦淀粉樣血管病是老年人非外傷性腦出血的常見病因,其發(fā)病率及嚴重程度隨著年齡的增加而增加，90歲以上的老年人，幾乎有一半患有不同程度的腦淀粉樣血管病。除了腦出血，腦淀粉樣血管病也增加阿爾茨海默氏病的風險，提示腦出血和阿爾茨海默氏病之間部分重疊的機制。目前腦淀粉樣血管病的研究大多集中在對其早期識別和風險分層的早期標志物方面。因此，腦淀粉樣血管病作為腦出血的危險因素的一級預防是很受限的。

另外，臨床中病因不明的腦出血的原因可能是隱匿性血管畸形，血管畸形病變具有隱匿性，血管造影檢查也不易發(fā)現(xiàn)［10］。提示我們臨床上遇到腦葉出血的青年患者或血壓正常、無凝血功能障礙的中老年患者應建議其行DSA 檢查或手術(shù)探查查明病因，避免腦出血的再次發(fā)生。

3 血液系統(tǒng)疾病與腦出血

血液系統(tǒng)疾病也是腦出血的常見病因，腦出血是血液病患者尤其是白血病患者最終死亡原因之一。白血病患者由于血小板數(shù)量減少、凝血功能障礙、高白細胞血癥、低血紅蛋白及血管內(nèi)皮損傷等原因?qū)е履X出血。研究報道急性髓細胞樣白血病患者的腦出血發(fā)病率遠高于其他惡性血液病患者［11］。淋巴瘤侵蝕中樞神經(jīng)系統(tǒng)的患者比急性白血病患者更容易發(fā)生腦出血。血友病患者由于自身缺乏凝血因子，容易發(fā)生腦出血。

4 血脂與腦出血

脂類代謝異常、脂質(zhì)過氧化是引起動脈硬化和自發(fā)性腦出血的重要危險因素。但越來越多的縱向研究證據(jù)表明，高膽固醇血癥患者患腦出血的風險較低［12］，這與早期的病例對照研究中提出的高膽固醇是腦出血的危險因素［13］并不一致。確切的機制仍不清楚，可能與低膽固醇造成血管內(nèi)皮損傷有關(guān)。Roquer J［14］等的研究表明低血清膽固醇和甘油三酯水平是自發(fā)性腦出血患者在出血第一個小時后死亡的強有力的獨立預測因素。Tanaka T［15］指出低膽固醇血癥合并高血壓可能誘發(fā)血管壞死，從而導致自發(fā)性腦出血。而Iribarren［16］等認為低膽固醇血癥僅與年齡大于65 歲的腦出血患者有聯(lián)系。

5 藥物治療與腦出血

抗凝藥物的使用，特別是華法林，被認為是腦出血的危險因素。自發(fā)性腦出血是華法林抗凝治療的主要并發(fā)癥，甚至監(jiān)測患者的INR 值在目標范圍內(nèi)仍可能發(fā)生出血，提示INR 值并不完全準確反映華法林的療效。美國臨床機構(gòu)報告指出可能與患者自身體外凝血酶生成血清甘油三酯水平降低有關(guān)［17］。同時指出，口服抗凝藥物治療的人群比未口服抗凝藥物治療的同齡人出血危險性高出8～11 倍。因此，迫切地需要更好的風險分層策略，以更好地平衡利益相關(guān)的不良事件的發(fā)生。抗凝藥物的使用增加腦出血的風險，還擴展到其他的香豆素衍生物，如醋硝香豆素，其在歐洲比華法林更常用［18］。發(fā)表在JAMA雜志上的一篇大型meta 分析顯示，阿司匹林使心肌梗死和缺血性卒中（IS）的絕對風險（AR）降低，而出血性卒中的絕對風險（AR）值增加［19］。

6 其他原因與腦出血

除了年齡、種族外，肥胖、吸煙、飲酒、糖尿病及遺傳基因也是腦出血的危險因素［20］。有研究報道，肥胖不是腦出血的獨立危險因素［21］，但是在高血壓、糖尿病基礎上，肥胖會增加腦出血的風險。Tobias.K和R.Monforte 等［22-23］研究表明，經(jīng)常吸煙和大量飲酒是腦出血的危險因素。其中吸煙會加重動脈粥樣硬化，煙草中的尼古丁刺激交感神經(jīng)，使血管收縮，血壓升高，損害顱內(nèi)動脈管壁彈力層，使血管動脈硬化而引起腦出血，同時吸煙還能增加顱內(nèi)動脈瘤形成的風險［24］。Hillbom M等［25］認為酒精和高血壓病的協(xié)同作用會增加腦出血的風險。酒精攝入量的增加與腦出血的風險呈線性劑量-反應關(guān)系［26］。最近由698 782 個參與者參與的102 個前瞻性研究提出糖尿病是腦出血的危險因素［27］。

對于腦出血的遺傳傾向的證據(jù)來自于對家族的研究，已經(jīng)確定一些單基因疾病導致腦出血。如家族性淀粉樣血管病等，多由于APP基因的常染色體顯性遺傳的基因突變及腦動脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的NOTCH3 基因突變引起的［28］。到目前為止，只有APOE 基因已被確定為腦出血的一個強大的遺傳危險因素。

肝硬化、腫瘤、脈管炎及子宮內(nèi)膜異位癥等都可引起繼發(fā)性腦出血。研究表明各種毒品也可引起腦出血，最常見的有苯丙胺、古柯堿和甲基安非他明，臨床上對已排除動靜脈畸形、動脈瘤及有毒品接觸史的青年患者尤為重視。

綜上所述，腦出血的病因復雜，目前已知最常見的病因仍然是高血壓。但是，其他原因也需要充分重視,不同原因?qū)е履X出血可能會出現(xiàn)不同的治療及預后。充分認識腦出血的病因，對臨床治療及患者的預后意義重大。

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