KiSS-1在婦科惡性腫瘤轉移抑制中的作用研究新進展

錢燕萍 綜述，毛熙光 審校

在影響婦科惡性腫瘤預后的諸多因素中，腫瘤細胞的轉移已作為重要的獨立預后因素引起廣泛重視。近年來的研究顯示，轉移抑制基因的丟失是導致腫瘤轉移的一個重要方面，KiSS-1 基因是近年來克隆的一個新的腫瘤轉移抑制基因，研究表明，人類多種惡性腫瘤轉移與KiSS-1 表達缺失有關，且可以為人們提供相關的預后信息，這說明KiSS-1 基因在多種惡性腫瘤的轉移中起著非常重要的作用［1］。目前國內外KiSS-1基因在很多惡性腫瘤的轉移抑制中的研究較多，也比較成熟，在部分婦科惡性腫瘤轉移抑制方面的研究相對較多，本文對KiSS-1 基因結構及其編碼產物的生物學特性及在腫瘤轉移抑制方面的可能機制進行介紹，并對KISS-1 基因與婦科惡性腫瘤的關系研究的新進展作以下綜述。

1 KiSS-1基因的結構及其產物的生物學功能

KiSS-1 基因是Lee 等［2］于1996 年運用消減雜交技術及差異顯示技術分離出一種存在于人類黑色素瘤細胞中有轉移抑制功能的基因；他們運用微細胞介導技術轉染人類黑色素瘤細胞系C8161 和MeIJuSo，其轉移抑制率超過了95%，但是不影響腫瘤的發生及局部浸潤；用消減雜交及差異顯示技術可以在分子水平上鑒別neo6/C8161 和轉移細胞neo6/MeIJuSo 雜交中的轉移抑制；在neo6/melanoma 雜交中，可以獲得數量上和質量上均高表達的7個cDNA克隆片段，Lee等將它的編碼基因命名為KiSS-1。KiSS-1 基因定位于人1 號染色體1q32-41 區，總共含有771bp，由4 個外顯子編碼，編碼的最終產物為含有145個氨基酸的蛋白質，因KiSS-1蛋白磷酸化位點不同，其磷酸化的產物為含有54個氨基酸、14個氨基酸、13個氨基酸等大小不等的肽段，這些統稱為kisspeptin 或KiSS 肽。這些肽段都能與其受體KiSS-1 受體相結合，且具有相似的生物學活性及功能。基因的功能體現在其編碼mRNA 翻譯為蛋白質的功能上。Ohtakian［3］和Muir［4］從人的胎盤中分離出54 個氨基酸殘基組成的KiSS-1 蛋白，分別命名為metastin 和kisspeptin-54。KiSS-1 蛋白執行其功能需要與其相應的受體相結合。人們發現KiSS-1 蛋白常通過與其受體人孤兒G蛋白偶聯受體GPR54（也可以稱為AXOR12/hOT7T175，即現在所說的KiSS-1 受體,KiSS-1 receptor）結合，引起PIP2水解，Ca2+活動，花生四烯酸的釋放，細胞外信號調節激酶1/2（extracellular signal-regulated kinases，ERK1/2）、p38MAP（絲裂原活化蛋白）酶磷酸化，使ERK1 出現強而持續的磷酸化而p38/MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）的弱磷酸化,誘導細胞局部粘附，促進纖維大量形成，抑制細胞增生。在正常腦組織中，KiSS-1 基因編碼的氨基肽與GPR54 結合后在青春期可調節下丘腦-垂體-卵巢軸，而在成人中則井然有序地調節GnRH 的分泌［5］。若GPR54 突變，功能降低或喪失后，將不能引發青春期，并造成低黃體生成素（luteinizing hormone，LH）及低卵泡刺激素（Follicle-Stimulating Hormone，FSH）［6-7］。在黑色素瘤腫瘤轉移研究過程中發現6 號染色體q16.3-q23 區域可以調節KiSS-1 基因的表達［8］，該區域雜合性（LOH）缺失與KiSS-1 基因的缺失有較強的相關性。Goldberg 等［9］的研究顯示，位于1 號染色體長臂上的硫氧還蛋白結合蛋白（thioredoxin interacting protein，TXNIP,即維生素D上調蛋白1）在非轉移黑色素瘤及neo6/C8161 黑色素瘤細胞株中均高表達；而且轉染TXNIP 的C8161.9 黑色素瘤細胞可以抑制腫瘤的轉移并上調KISS-1基因。轉染維生素D受體相互作用蛋白（CRSP3/DRIP130）的腫瘤細胞可上調KiSS-1 和TXNIP 的表達，并且抑制腫瘤細胞的轉移，且CRSP3也位于6 號染色體上，因此6 號染色體的突變或者結構的異常可能導致CRSP3 表達的下降，進而改變下游介質的正常調節，如TXNIP 和KiSS-1 等［10］。這些均表明CRSP3 是TXNIP 的上游調節基因，反過來調節KiSS-1基因的表達。目前的研究發現KiSS-1蛋白與其受體結合還與胎盤的種植、胎盤的形成和妊娠的維持有關，特別是在妊娠前3 個月，若KiSS-1 表達的異常或信號傳導過程中的差異可能導致滋養細胞的浸潤能力下降，從而導致早產、妊高征，甚至發生妊娠相關性腫瘤，如妊娠滋養細胞腫瘤［11］。

2 KiSS-1基因在抑制腫瘤轉移過程中的作用機制

2.1 KiSS-1抑制腫瘤細胞增殖的機制可能有KiSS-1編碼的蛋白質磷酸化后，產生G蛋白偶聯受體的天然配體，即metastin，metastin 與其受體GPR54 結合后可激活細胞內PLC，激活的PLC 可產生IP3 和DAG，前者可使細胞內Ca2+釋放，導致細胞內Ca2+增加；后者可促進細胞內PKC 活化，誘導細胞周期停滯在G2-M期,進一步抑制腫瘤細胞的增生，也可以誘導腫瘤細胞的分化及凋亡［12］。

2.2 KiSS-1調節細胞間黏附及促進細胞外基質降解Yan等［13］將KiSS-1轉染到HT-1080細胞株，發現基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）的數量和活性下降，隨著KiSS-1表達水平的降低，細胞株的侵襲能力逐漸增強。并指出KiSS-1基因主要是通過調節細胞質內抑制性κBα（IκBα）來降解胞質中p65／p50 NF-κB 蛋白，使其與MMP-9 啟動子的結合降低，進而減少MMP-9的合成，抑制腫瘤細胞的侵襲性、趨化性。有人指出［14］：因KiSS-1基因及其表達產物，通過調節不同類型的癌癥腫瘤細胞遷移及侵襲能力，包括胃癌，食管癌，胰腺癌，卵巢癌，膀胱癌和前列腺癌等，故建議作為腫瘤轉移的負調節因子。另外，與腫瘤細胞趨化性有關的CXCR4 分子，是趨化因子SDF-1/ CXCL12 的受體，其在多種腫瘤細胞中高表達，與腫瘤細胞的遷移及轉移能力密切相關。研究表明，在乳腺癌細胞中，kisspeptin-10 可以抑制GPR54陽性癌細胞的骨轉移，且可以抑制趨化因子受體CXCR4介導的信號通路，進而抑制腫瘤的轉移過程［15］。

2.3 調節細胞骨架Kiss-1 蛋白中含有能與Src 癌蛋白同源3 號區域（SH-3）相結合的位點，SH-3 由50-70個氨基酸分子組成，介導蛋白與蛋白質之間的相互作用，在細胞間信號傳導及細胞骨架的形成中起到非常重要的作用，KiSS-1 蛋白可能通過阻止含有SH-3 因子參與的直接或間接腫瘤的轉移級聯反應過程，從而影響細胞骨架的形成，最終發揮抑制腫瘤的轉移。

3 KiSS-1與婦科腫瘤

3.1 KiSS-1與乳腺癌 乳腺癌是世界上常見腫瘤之一，全球婦女中每年有近800000的死亡率，死亡的首要原因是腫瘤的轉移［16］。盡管揭示這個復雜的過程是很困難的，但是Cvetkovic 等從新的方向打開了該研究領域，其主要研究方向在于kisspeptin receptor，即GPR54,也叫KISS1R。研究發現Kp-10/KISS1R 信號刺激轉移浸潤，導致間質浸潤，體外動物實驗研究表明［17］KISS-1可以抑制乳腺癌的轉移，但是Martin等［18］研究發現在乳腺癌患者中，KISS1的表達在淋巴結轉移陽性患者高于淋巴結轉移陰性者，但KISS1R 的表達沒有顯著差異。與之結果類似的研究［19］顯示：KISS-1蛋白及其受體信號傳導通路可能與乳腺癌患者的預后及轉移可能性呈正相關。但Ulasov 等［20］研究結果顯示KISS1 mRNA 及其蛋白在乳腺癌原發灶的表達顯著高于轉移至腦組織中的表達，這表明KISS1 的缺失可能有助于腫瘤細胞遠處轉移的形成。對于這些研究結果不同的原因目前還不清楚，可能與患者病例的選擇情況、患者是否接受化療、年齡（是絕經前還是絕經后）及病人的基因特征有關。目前最新研究表明乳腺癌腫瘤細胞中雌激素受體（estrogen receptor,ER）情況可以調節KISS-1蛋白及其受體的表達及功能，ERα的表達與KISS1受體表達呈負相關關系；當ERα表達缺失或者沉默，可引起KiSS-1基因及KISS-1 受體的轉錄，導致表皮生長因子的激活，誘導內膜間質轉移（epithelial-mesenchymal transition，EMT），進一步導致上皮細胞標志物下調，如E-鈣黏蛋白（E-cadherin）表達的降低并獲得間質特性，同時間葉表型標記物上調，如N-cadherin,波形蛋白等［21］，反之亦然。因此，增強乳腺癌上皮內KiSS-1受體信號途徑中ERα的作用，可能為乳腺癌以KiSS-1受體為目標的靶向治療提供了潛在有用的方法。

3.2 KiSS-1 與卵巢癌 Isaksson HS［22］等用實時qPCR 分析全血總的RNA 中168 種腫瘤和轉移特異性基因的相對表達情況。第一組為首次手術后殘存有腫瘤，另外一組則為首次縮瘤術后腫瘤組織大體上全部根除，無肉眼可見的癌組織。其檢測結果顯示：第一組和第二組患者全血總RNA中腫瘤和轉移特異性基因表達有顯著的不同。MTA2，TNF，α-catenin,白細胞介素1β,KiSS-1 轉移抑制基因和基質金屬蛋白酶10（MMP-10）等轉移相關基因的表達都顯著下降。已有的研究表明，在卵巢癌［23］患者中KiSS1 負調節MMP9的表達，而且KiSS1蛋白與pro-MMP-2和pro-MMP-9 形成穩定的復合物，影響Kp 蛋白的水解過程，而不影響pro-MMP的形成過程［24］。另外，未受刺激的原始卵巢癌患者中，其白細胞中的信號分子有顯著的下降，如與轉移、浸潤、炎癥相關的信號分子，且相應的預后也較差，這可能為卵巢癌患者術前提供腫瘤的生物學參考指標，也可能為卵巢癌患者術后的輔助治療方案提供依據，也可能作為檢測卵巢癌復發及轉移的標記物。另外張淑蘭等［25］用RT-PCR技術檢測發現卵巢上皮性癌及卵巢交界性上皮性腫瘤組織中KiSS-1 的陽性表達顯著高于卵巢良性上皮性腫瘤及正常卵巢組織，而且KiSS-1 在卵巢上皮性癌組織中的陽性表達與手術病理分期和淋巴結轉移明顯相關。但劉恩玉等［26］采用免疫組織化學法測定正常卵巢組織、卵巢良性腫瘤和卵巢癌組織標本中KiSS-1腫瘤標記物的表達情況，其結果顯示在上皮性卵巢癌表達明顯低于卵巢良性上皮性腫瘤和正常卵巢組織中的表達差異均有統計學意義（P ＜0.05）。研究結果不同，可能與檢測方法不同、檢測樣本例數以及疾病病程進展和分期有關。且劉恩玉等未對上皮性卵巢癌的病程和淋巴結轉移情況做進一步分析。另外張弘等［27］將pcDNA3-KiSS-1成功轉染HO8910細胞，發現KiSS-1 mRNA 表達陽性，而親本表達陰性。轉染目的基因后細胞生長曲線、軟瓊脂克隆形成率等與未轉染細胞間無顯著差異（P ＞0.05），但細胞侵襲能力明顯下降（P ＜0.01），穿透基質膠（Matrigel）膜細胞數較未轉染組明顯減少（P ＜0.01）。表明KiSS-1 基因對卵巢上皮癌細胞HO8910 的生長、增殖能力無影響，但可抑制其侵襲能力。

3.3 KiSS-1與子宮內膜癌 與其他惡性腫瘤的評價一樣，浸潤與轉移是也是子宮內膜樣癌患者預后評估的關鍵指標，當Kiss-1產生的殘基肽與新型孤兒G蛋白偶聯受體結合后，可促使細胞內Ca2+的釋放增加，從而抑制腫瘤細胞的增殖與分化，促進腫瘤細胞凋亡。有研究［28］顯示：Kiss-1在子宮內膜樣癌中的表達與臨床FIGO分期、浸潤深度及淋巴結轉移情況有關，表明Kiss-1能抑制腫瘤的浸潤與轉移,在腫瘤發生發展過程中起到舉足輕重的地位。另有研究［29］顯示：KiSS-1 的表達在正常子宮內膜向子宮內膜癌轉變的過程中有逐漸降低趨勢；而腫瘤細胞侵犯子宮肌層厚度與KiSS-1 的表達無關，因而表明KiSS-1 蛋白的丟失可能與子宮內膜從正常到增生再向癌轉變的過程中起著至關重要的作用。與該結果相似的研究提示［30］：KiSS-1 mRNA 在正常子宮內膜、子宮內膜增生到子宮內膜癌組織的表達分別是83.3%,80.0%及37.5%，且KiSS-1 的表達與子宮內膜癌的臨床分期、肌層浸潤及淋巴結轉移有關，期別越高的，其表達水平就越低（P ＜0.05）。孟麗榮等［31］利用脂質體作為載體成功地將KiSS-1基因轉染到子宮內膜癌HEC-1B細胞中，轉染后細胞的KiSS-1 mRNA 表達明顯增強,MMP-9 mRNA的表達明顯降低；這一研究從體外細胞水平印證了子宮內膜癌中KiSS-1 基因的功能，其功能與其他腫瘤中的研究結果相似。Kang 等［32］通過RNAi 及微陣列分析顯示KiSS-1蛋白可以預測體外子宮內膜癌中GPR54表達的腫瘤的轉移抑制；同時，甲基化分析結果也顯示GPR54表觀遺傳上也得到調控。該實驗表明通過聯合去甲基化試劑誘導GPR54 的表達，KiSS-1蛋白可能有效的抑制子宮內膜癌的轉移擴散，這為治療子宮內膜癌侵襲轉移及改善其預后提供了新的思路。

3.4 KiSS-1與宮頸癌 KiSS-1與宮頸癌轉移抑制的關系，目前國內外研究不是很多，其在宮頸癌抑制轉移過程中的具體機制尚不清楚。付靜等［33］采用了免疫組織化學SP 法檢測了KISS-1 蛋白、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）和Ki67 在宮頸癌、宮頸上皮內瘤變和正常宮頸組織中的表達情況，結果顯示：KISS-1蛋白在正常宮頸、CIN及宮頸鱗癌組織中的陽性表達率分別為93%，75%和42%。KISS-l和MMP-9蛋白的表達與臨床分期及有無淋巴結轉移差異均有統計學意義（P ＜0.05）。提示KISS-l與宮頸鱗癌的發生發展有著重要的關系，而且KISS-1 在宮頸鱗癌的表達與癌細胞的浸潤、轉移中發揮著重要的作用。因此推測，KISS-l 可能是評估宮頸鱗癌侵襲和轉移潛能及預后的重要標志物之一,為臨床診斷和治療提供新的靶位。張洪德等［34］采用RT-PCR方法等基因工程技術從人類宮頸癌組織中成功克隆KiSS-1 基因，并成功構建了能夠表達KiSS-1 基因的重組慢病毒，體外細胞實驗中初步看到效果，將KiSS-1 重組慢病毒導入人宮頸癌Hela 細胞中，發現實驗組有導入KiSS-1 基因的高表達，而對照組不表達目的基因。但查閱國外文獻，目前尚無關于KiSS-1 基因與宮頸癌相關機制的研究。

3.5 KiSS-1與滋養細胞腫瘤 絨毛外滋養層細胞向子宮壁外浸潤對于胎盤的生長及胎兒的發展起著非常重要的作用，滋養細胞的異常調節可產生一系列不良妊娠結局，如葡萄胎、侵蝕性葡萄胎、絨癌及胎盤部位滋養細胞腫瘤（placent site trophoblastic tumor，PSTT）。滋養細胞浸潤與腫瘤細胞的浸潤有很大的相似之處，但是與腫瘤細胞浸潤的不同之處在于其有嚴格的時間及空間的調控，這有賴于細胞因子和激素等不同因子的調節，而這些因子是由胎兒及母體組織共同產生。目前，KiSS-1基因產物不僅可以抑制多種腫瘤細胞的轉移，而且也可以通過結合G蛋白偶聯受體KiSS-1R 抑制滋養細胞的浸潤［35］。人KiSS-1 蛋白首先是由合體滋養細胞產生的，而KiSS-1R由絨毛膜外滋養細胞產生的，這就表明由合體滋養細胞通過旁分泌調節絨毛膜外滋養細胞的侵襲，但后續蛋白的調節機制目前研究尚不明確。辛禮輝等［36］運用免疫組織化學技術檢測正常早孕絨毛、葡萄胎、絨癌及PSTT中NF-κBp65、CD44v及Kiss-1的表達情況，結果提示Kiss-1在正常早孕絨毛、葡萄胎、PSTT及絨癌中表達依次下降,而且Kiss-1在絨癌中表達均低于其他組,由此可推測Kiss-1 的表達的降低可能在絨癌的遠處轉移及浸潤中起比較重要的作用。在這里，我們可以了解到KiSS-1抑制滋養細胞侵襲性的生物學機制有部分共同特征，但同時也存在組織特異性，絨癌表現為惡性程度極高，很容易發生遠處轉移。張弘等［37］的動物實驗研究結果顯示：以含有人KiSS-1基因全長cDNA 的重組真核表達載體pcDNA3-KiSS-1 轉染滋養細胞株JAR 發現，真核表達載體pcDNA3-KiSS-1 轉染滋養細胞后，滋養細胞的生長、增殖能力不受影響，但侵襲能力明顯受到抑制，提示KiSS-1 基因表達增高導致滋養細胞浸潤不足，影響胎盤血管的生理性重鑄。Dhillo 等［38］通過檢測正常妊娠組以及惡性滋養細胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）患者循環血液中KiSS-1 蛋白及HCG 的水平，其結果顯示正常妊娠組中KiSS-1 蛋白是顯著升高的，特別是在正常妊娠的前3個月，血漿中KiSS-1蛋白的免疫活性濃度測定結果顯示：在惡性GTN 中其免疫活性是升高的，而在化療后其免疫活性顯著下降；血清中HCG濃度在化療前后的變化情況與KiSS-1蛋白的免疫活性變化是一致的，而且兩者之間的關系也比較密切。因此KiSS-1蛋白的免疫活性可能是繼HCG后成為惡性GTN患者的新的腫瘤標志物。

4 問題與展望

KiSS-1 基因在腫瘤轉移抑制及侵襲過程中起著非常重要的作用，但因其在惡性腫瘤轉移中的表達往往下降的，提示預后也相對較差。通過測定腫瘤組織中KiSS-1表達的缺失可能在預測婦科惡性腫瘤淋巴結轉移的重要標志，檢測KiSS-1 的表達情況可能篩選出需要加強治療的患者，為腫瘤的治療提供了新的靶點。但是，查閱相關文獻后發現，目前在國內外尚無KiSS-1在其他婦科惡性腫瘤抑制轉移及浸潤之間關系的研究，如外陰癌、子宮肉瘤等，而子宮肉瘤為高度惡性的腫瘤，極易發生浸潤和轉移，故可以進一步研究KiSS-1在其中可能的分子機制與生物學行為的關系。另外，目前已經合成了4種KiSS-1蛋白的多肽拮抗劑及一種小分子拮抗劑，對治療激素依賴性生殖系統疾病提供了獨特的治療方法［39］。但是KiSS-1基因及其蛋白產物與受體之間相互作用在腫瘤的發生發展及轉移過程中的具體機制有待進一步研究。隨著人們對腫瘤轉移的生物學行為研究的深入，我們可能通過基因工程技術，在腫瘤中導入外源性重組的KiSS-1 基因，增強腫瘤中KiSS-1 缺失基因有功能的表達，或者拮抗KiSS-1/KiSS1R 通路的傳導，升高腫瘤患者中KiSS-1 蛋白水平，從而在基因水平上達到治療腫瘤浸潤和轉移的效果。

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