急性有機磷農藥中毒致中間綜合征的診治進展

李雄輝

(解放軍第一八一醫院，廣西桂林 541002)

中間綜合征(intermediate syndrome，IMS)是急性有機磷農藥中毒(acute organophosphorus pesticides poisoning，AOPP)所致的一組由突觸后神經肌肉接頭功能障礙引起的以肌無力為突出表現的神經毒性損傷綜合征［1－2］。其臨床表現多樣，病情兇險，呼吸肌麻痹是其最為嚴重的表現，常使患者因呼吸衰竭而死亡，是致死的主要原因。有文獻報道指出，該綜合征發病率高達10%左右，病死率達50%以上［3］，因此充分認識中間綜合征對于提高救治水平有重要意義。

1 發病機理

目前對于IMS的發病機理尚無統一的認識，一般認為是中毒后突觸后神經肌肉接頭功能發生障礙，有機磷抑制了體內乙酰膽堿酯酶的活性，使大量蓄積在突觸間隙內的膽堿能神經的化學傳遞介質乙酰膽堿持續作用于膽堿能受體，導致膽堿能神經系統功能紊亂，神經肌肉接頭功能障礙而出現肌無力。有機磷農藥中毒可致突觸后膜的Na+、Ca2+通道功能紊亂，主要的電生理改變為肌終極區持續性去極化和串終板電位的消失［4］。IMS的發生似與個體差異有關，N2受體易失敏患者常易誘發IMS。此外有報道指出，絕大部分中間綜合征發生在大劑量使用阿托品后，這表明IMS的發生與大劑量阿托品相關。因有機磷農藥中毒時，應用大劑量阿托品不僅能阻滯M受體，同時還可阻滯N1受體，使乙酰膽堿分泌降低，負反饋調節受阻。此時，盡管乙酰膽堿大量蓄積，但乙酰膽堿相對不足，從而產生肌無力危象，出現呼吸肌麻痹，危及患者生命［5］。亦有學者認為，神經肌肉接頭的乙酰膽堿蓄積可抑制膈神經與肋間神經放電，使突觸后膜對乙酰膽堿的敏感度降低，使終極電位無法達到能引起肌肉收縮的閾值，從而導致呼吸麻痹［6］。

2 診 斷

2.1 臨床表現 IMS多出現于有機磷農藥中毒后24～96 h，主要臨床特征為急性有機磷農藥中毒經有效救治后中毒癥狀已消失，神志清醒，實現阿托品化后數小時至數天，患者在維持阿托品化或撤減阿托品過程中突然出現呼吸困難、呼吸深度與頻率發生變化，導致進行性缺氧、口唇肢端紫紺，嚴重時意識模糊或昏迷甚至死亡，是一種呼吸肌麻痹為突出危險性的肌無力危象，部分患者可伴有無法抬頭、屈髖困難、眼外展與眼球活動受限、吞咽困難、聲音嘶啞、腱反射減弱或消失等腦神經、脊髓肌或延髓肌受損的表現［7］。

2.2 診斷與鑒別診斷

2.2.1 診斷標準 IMS患者乙酰膽堿酯酶活性持續降低，多于中毒后1～7 d出現以肌無力為突出表現的癥狀。輕型IMS主要表現為屈頸肌肌力減弱、四肢近端肌肉肌力減退無力或睜眼困難、眼球活動受限等;重型IMS檢查可發現第9對及第10對腦神經支配肌肉被累及，同時因呼吸肌麻痹可引起不同程度的上氣道通氣障礙，可出現焦躁、進行性缺氧和紫紺，甚至死亡。同時以20 Hz和50 Hz高頻率重復刺激周圍神經的肌電圖檢查可見肌肉反應波幅遞減［8］。

2.2.2 與有機磷農藥中毒反跳鑒別 因阿托品減量過快或用量不足使毒物清除不徹底而再吸收，在癥狀明顯好轉后突然出現面色蒼白、嘔吐、流淚、全身肌顫甚至昏迷等急性中毒癥狀，通過加大阿托品劑量后效果顯著，癥狀很快緩解，無顱神經麻痹和肌電圖改變。而中間綜合征原因不明，使用阿托品對癥狀緩解無效。

2.2.3 與中毒性中樞性呼吸衰竭鑒別 中樞性呼吸衰竭主要是由呼吸中樞麻痹而導致的，患者起病急，病情重，呼吸急促，呼吸頻率加快，提示中樞神經系統損害嚴重，患者病情危重時，常伴有深度昏迷或驚厥等狀態，可引起突發性死亡。使用大量解毒藥物無緩解，如搶救無效可很快死亡。而IMS引起的呼吸肌麻痹是周圍性呼吸衰竭的主要原因。患者可出現呼吸運動減弱，但節律正常，肢體近端肌肉無力等表現，經搶救后神志清醒但無自主呼吸，提示呼吸衰竭是周圍性的。

2.2.4 與遲發性神經病鑒別 遲發性神經病是在膽堿能危象消失后2～3周出現的周圍神經病，首先表現為肢體感覺異常，肢體遠端肌肉受累，隨后可出現肢體運動障礙，最后可發展至上肢感覺障礙。該病一般6～12月恢復，不累及顱神經與呼吸肌。

3 治 療

3.1 呼吸支持治療 保證足夠的肺泡通氣，糾正缺氧，輔助呼吸是治療IMS的首要任務，可顯著降低病死率，促進呼吸肌的恢復［9］。正確及時應用氣管插管通氣輔助呼吸有助于改善IMS患者的預后，保障有效的呼吸功能。中重度中毒的急性有機磷農藥中毒，經急救膽堿能危象癥狀緩解或消失后要加強對生命體征的監測，盡早發現IMS，因此當患者出現自主呼吸差、意識障礙、嚴重紫紺、呼吸困難等癥狀，血氣分析結果顯示PaO2＜8.0 kPa或PaCO2＞6.7 kPa時，應及時行氣管插管機械通氣，盡量避免呼吸停止后再行氣管插管。機械通氣期間，應加強呼吸道護理，及時處理各種并發癥，根據血氣分析結果確定呼吸參數，并及時調整呼吸機各項指標。撤機指征:患者肌力完全恢復，腱反射恢復正常，最大吸氣負壓值 ＞1.96 kPa，自主呼吸恢復＞3 d，血液膽堿酯酶活力恢復至＞70%后，停機觀察，若呼吸平穩、血氣分析正常，即可拔管。不宜撤機過早，以免呼吸機麻痹反復。在機械通氣過程中，應加強患者營養支持，維持水電解質平衡，預防感染。

3.2 復能劑的應用 在急性有機磷農藥中毒早期，反復足量的復能劑的使用可使患者易達到阿托品化，降低阿托品劑量，減少呼吸衰竭發生率，使病死率降低。復能劑的使用可水解在體內大量蓄積的乙酰膽堿，促進患者呼吸功能的恢復，可對抗其對呼吸肌麻痹或肌無力等直接生理作用。臨床資料表明，IMS發生之后，若有機磷中毒仍未緩解，ChE活力偏低。因此有學者認為，超常規氯磷定的應用是緩解呼吸肌麻痹的有效治療方案［10－11］。有報道指出，氯磷定對恢復患者呼吸肌麻痹有較好療效，其推薦用法為肌注氯磷定，每隔1 h給藥1 g，連續3次;而后每隔2 h給藥1 g，連續3次;再改為4 h后給藥1 g;麻痹發生后24 h改為維持量每6～8 h一次，根據病情連續給藥2～3 d。用藥時間應保持在乙酰膽堿酯酶活性穩定恢復在50%以上。臨床觀察亦表明，早期突擊量氯磷定的使用可使肌力明顯恢復，防止外周呼吸肌麻痹的發生。

3.3 血液灌流療法 研究表明，血液灌流可有效直接清除體內大量蓄積的有機磷農藥毒性代謝產物及Ach，減少毒物的重新氧化吸收，降低內臟與血液中的藥物與毒物水平，避免呼吸肌麻痹的發生或解除已發生的呼吸肌麻痹。但對于該項技術的使用應注意以下幾點［12］:①血液灌流應及早，盡量在有機磷農藥與血液未牢固結合前給予灌流，一般以服毒6 h內為最佳;②密切監測生命體征，維持循環的穩定;③因灌流器可吸附血小板，故應嚴密觀察治療前后的血小板水平，以免引起出血;④對于有嚴重休克或出血傾向及凝血機理障礙患者忌用。

3.4 納洛酮的使用 大劑量納洛酮與氯磷定的使用對于IMS所致的呼吸肌麻痹有極好的療效，主要作用機理在于當有機磷農藥中毒等應激狀態下，機體下丘腦釋放因子大量釋放內源性β－內啡肽分泌物，引起重要臟器功能障礙，與呼吸抑制、昏迷、腦水腫等密切相關［13］。而納洛酮為阿片受體的特異性拮抗劑，可穩定溶酶體膜，抑制自由基的釋放，有效解除其對交感神經、呼吸或心血管及功能的抑制，明顯縮短昏迷時間，提升呼吸頻率與通氣量，增加腦血流量，使全身循環得到改善。同時納洛酮還可直接或間接地從多個環節保護膽堿酯酶，協同復能劑促進膽堿酯酶活化。

4 存在的問題與展望

中間綜合征發病急驟，病情發展迅速，故正確有效的治療是關鍵。在當前急性有機磷農藥中毒治療存在的主要缺陷在于僅僅考慮了患者M樣癥狀，而忽略了針對N樣癥狀的考慮，從而導致了因N受體失敏而引發的IMS［14］。如果有一種藥物能兼顧M、N樣癥狀，有效阻滯N2受體，則可避免神經肌肉傳遞受阻，提高中毒患者的存活率。

綜上所述，IMS發病隱匿、病情發展迅猛。注意早期識別，早期預防與正確救治極為重要。救治過程中合理使用阿托品、膽堿酯酶復能劑及納洛酮等藥物治療，并通過血液灌流降低毒素水平，同時通過迅速建立人工氣道，進行有效的機械通氣，可有效提高IMS搶救成功率，降低病死率。

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