肝炎相關性再生障礙性貧血

王 紅，常 紅

(四川大學華西醫院，四川成都 610041)

肝炎相關性再生障礙性貧血(hepatitis associated aplastic anemia，HAAA)簡稱肝炎相關性再障，是指急性肝炎2～3個月后出現全血細胞減少的再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA，簡稱再障)，是罕見的血液病。HAAA最常見于青年男性，如未及時治療可威脅生命。由于絕大多數病例的甲至庚型肝炎病毒以及其他非肝炎病毒的血清檢測均為陰性，因此確切的病原體至今未知。臨床特征和實驗室檢查說明免疫異常在HAAA的發病機理中占重要作用。治療措施主要有異基因骨髓移植和免疫抑制治療，無相合骨髓供者時宜采用后者。

1 HAAA的流行病學

第1例肝炎相關性再障由Lorzenz等［1］在1955年提出，到1975年已報道了200余例［2］。在所有再障病例中，HAAA的發生率在歐美地區占2% ～5%，亞洲占4% ～10%，其中病毒性肝炎相關性再障占1.0%左右，多見于兒童、青少年男性和年輕成人［3］。一項大規模臨床研究［4］顯示，歐洲1990～2007年間的3 916例AA患者中，HAAA為214例，發病率為5%，無年度、季節、地域性差異;與非肝炎相關性再障相比，HAAA發病年齡較早(15 vs 20歲，P＜0.01)，男性多發(68%vs 58%，P=0.002)。另一項研究［5］顯示，1999—2003年間398例重型再障(severe aplastic anemia，SAA)患者中，確診 HAAA13例，占同期 SAA的3.3%，男12例、女1例，中位年齡 18.0歲。Osugi等［6］報道日本1992—2001年間確診的318例再障患兒中，HAAA占同期AA的14%，男28例、女16例，中位年齡9歲(1～18歲)。段彥龍等［7］發現于2007—2008年確診的161例再障患兒中，HAAA患兒為8例，占同期AA的4.9%，男7例、女 1 例，平均 7.5 歲(4.4 ～10.3 歲)。由此可見，肝炎相關性再障是一種罕見疾病，男性發病率高于女性，多見于兒童、青少年和年輕成人，可能與肝炎的好發年齡有關。

2 HAAA的病原學

隨著病毒的分子生物學檢測及血細胞培養技術的廣泛應用，病毒感染與再障的關系越來越受到重視。HAAA的存在強烈提示再障的病毒病因。引起HAAA的病毒類型如甲至庚型肝炎病毒、人類微小病毒B19、EB病毒、輸血相關病毒(TTV)、艾柯病毒、艾滋病病毒等都有報道，但是對HAAA患者在進行上述病毒的血清抗體或DNA、RNA檢測時，絕大多數實驗室結果為陰性;藥物、化學毒物、輸血、輻射與HAAA無確切關系［3－5，8］。2012 年 Shahida 等［9］報道了 1 例 32 歲男性SAA患者，在進行病毒血清抗體或基因檢測時發現，HAV、HBV、HCV、HDV、HGV、TTV 和 B19 均為陰性，而HEV IgM抗體、HEV RNA陽性，此為文獻報道的第1例HEV引起的重型再障。歐洲214例HAAA患者中，94%病例的肝炎病毒抗體檢測為陰性，6%(15例)陽性，其中HBV 9例，HAV 6例［4］。我國13例 HAAA患者的甲肝、丙肝、巨細胞病毒、單純皰疹病毒、艾滋病病毒抗體均陰性，僅1例 HBsAg、HBeAg及 HBcAg陽性［5］。Safadi等［10］發現 17 例 HAAA 患者的 HAV、HBV、HCV、HDV、HEV、HGV及TTV等血清學檢測均為陰性，僅有2例患者微小病毒B19 DNA陽性，但均有輸血史，因此作者認為HAAA的病原學至今仍不清楚。目前可以認為絕大多數HAAA患者是因甲型、乙型、丙型肝炎病毒以外的其他類型的病毒感染所致，但具體的病毒類型尚未明確。要證實任何一種病毒與再障之間明確的因果關系，尚需大樣本的流行病學調查。

3 HAAA的發病機理

獲得性再障應用抗胸腺細胞球蛋白(anti thymocyte globulin，ATG)/抗淋巴細胞免疫球蛋白(anti lymphocyte globulin，ALG)聯合環孢菌素A(Ciclosp orin A，CSA)免疫抑制治療(immunosuppressive therapy，IST)后，至少有60% ～80%的患者獲得緩解，說明造血干細胞量的減少很可能是免疫異常介導［3－4，11－12］。HAAA患者通常在急性肝炎后2～3個月出現全血細胞減少和骨髓造血細胞衰竭，提示異常免疫反應初始靶器官可能是肝臟［11］。用乙型肝炎病毒感染正常人骨髓中的淋巴細胞、中性粒細胞和單核細胞，發現3種細胞均受到不同程度的感染，以中性粒細胞和單核細胞最為敏感，且病毒感染程度隨細胞增殖和時間的延長而增強，感染途徑有2種，一為病毒主動侵犯細胞，二為細胞吞噬病毒［13］。1例10歲日本男孩在出現黃疸時，發現AST、ALT急劇升高，同時甲、乙、丙、戊型肝炎病毒和EB病毒、微小病毒B19等均為陰性，然而細環病毒(Torque teno virus，TTV)DNA 異常升高(4.1 ×104copies/mL)，T細胞亞群檢測結果示淋巴細胞數量明顯下降，尤其是CD4+T細胞，在肝炎恢復期CD8+細胞顯著增加而CD4+未恢復，導致CD4/8比例進一步下降，2個月后患者出現全血細胞減少，確診為HAAA，給予馬－ATG+CsA聯合免疫抑制治療2年后獲得完全緩解，此時患者的CD4/8比例基本恢復正常，作者認為HAAA的發病機理與病毒感染引發的T淋巴細胞的異常免疫應答有關［14］。

綜合近年來研究，認為病毒以肝臟和骨髓為主要靶器官，誘發T淋巴細胞異常免疫應答，導致骨髓造血細胞數量減少，是HAAA的主要發病機理。再障患者骨髓和外周血中Th1細胞顯著增多，Th2細胞代償不足，Th1/Th2平衡向Th1偏移，導致IFN－γ、TNF和IL－2產生過多。IFN－γ誘導CD4+細胞向Th1細胞增多方向極化，抑制Th2細胞活化，激活的細胞進一步釋放IFN－γ、TNF－α、IL－2等。IFN－γ、IL－2促進CD8+殺傷性T細胞(CTL)的分化并增強其殺傷功能，并且導致CD4+/CD8+比例下降。而T細胞的上述異常免疫反應主要通過以下3種途徑導致骨髓衰竭:①骨髓中IFN－γ、TNF－α、IL－2等細胞因子產生過多，誘導CD34+細胞上調Fas抗原的表達，通過Fas/FasL啟動凋亡，使骨髓CD34+細胞大量凋亡，從而引起造血干細胞減少;②CD4+/CD8+T細胞比例失調，導致CD4+T細胞對造血的刺激活性下降，CD8+T細胞對造血的抑制活性增加，CD8+T殺傷性T細胞(CTL)一方面分泌穿孔素、顆粒酶、顆粒溶解素及淋巴毒素等物質直接殺傷靶細胞，另一方面通過Fas/FasL途徑誘導靶細胞凋亡;③CD4+T細胞減少，Th1/Th2比例失衡，導致體液免疫異常，外周血免疫球蛋白減少，對病毒的清除能力進一步下降，病毒持續損傷造血系統，出現惡性循環［11，15－16］。

總之，免疫異常是肝炎和再障致病的共同途徑，主要是T淋巴細胞通過細胞毒性及釋放的抑制性細胞因子，直接抑制造血或經凋亡導致骨髓衰竭。與非肝炎相關的SAA相比，HAAA患者T淋巴細胞免疫異常更明顯，早期感染率更高，預后更差。

4 HAAA的臨床特征和診斷標準

大多數HAAA患者在急性肝炎后2～3個月(14～225 d，平均 62.3 d)［10］出現全血細胞減少，在診斷再障前4～12周肝炎就達到部分或完全緩解［3－4］。與再障相關的肝炎可分為輕型、自限性、爆發性和慢性型。肝炎相關性再障在臨床上有急性型和慢性型兩種類型:急性型居多數，起病急，肝炎和再障發病間期平均10周左右，肝炎已處于恢復期，但再障病情重，生存期短，發病年齡輕，大多數病毒性肝炎亞型不明確;慢性型屬于少數，大多數在慢性乙型肝炎的基礎上發病，病情輕，肝炎和再障的發病間期長，生存期也長［4］。

患者出現丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)異常升高，伴或者不伴有膽紅素、堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉移酶(GGT)的升高時考慮肝炎可能。病毒性肝炎參照2001年中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會聯合修訂的診斷標準［17］。我國現行的再障診斷標準:全血細胞減少，網織紅細胞絕對值減少;一般無肝脾腫大;骨髓檢查至少一個部位增生減低或重度減低;能除外其他引起全血細胞減少的疾病，一般抗貧血藥物治療無效［18］。

5 HAAA的治療和預后

由于HAAA往往是致死性的，病死率高達90%，因此一經確診需積極治療，包括病因治療、支持治療和促進骨髓造血功能恢復的各種措施，其中骨髓移植和免疫抑制治療是關鍵［3－4，6，12，19］。年齡 ＜ 40 歲的新發重型或極重型再障患者應首選人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)相合同胞供者骨髓移植，患者的年齡和同種異體移植物的類型(HLA相合同胞供者、HLA相合無關供者、HLA半相合供者)是影響治療結果最重要的因素。年齡＜30歲的患者，HLA相合同胞供者骨髓移植后的治愈率為70%～90%。ATG/ALG聯合CsA的免疫抑制治療是年齡＞40歲及沒有HLA相合同胞供者行骨髓移植的患者首選的治療措施。ATG/ALG+CsA+糖皮質激素聯合免疫抑制治療已成為 SAA的標準治療，有效率可達70% ～80%，有效速度為2個月，但不能根治，且有遠期并發癥，如出現克隆性疾病，包括MDS、PNH和白血病等。臨床研究發現對于HAAA和NHAAA(非肝炎相關再障)患者，免疫抑制和骨髓移植治療的有效率無明顯差異。1 560例再障患者接受一線免疫抑制治療后的10年生存率為68%，其中HAAA患者(75例)為69%，NHAAA患者(1 485例)為59%。2 356例再障患者接受一線骨髓移植治療后的10年生存率為70%，其中20歲以下的 HAAA患者(89例)有效率為88%，NHAAA患者(849例)為82%;20歲及其以上的HAAA患者(31例)有效率為69%，NHAAA患者(904例)為65%［4］。44例HAAA患兒(1～18歲，中位年齡9歲)給予ATG+CsA治療，14例(31.8%)患者獲得完全緩解，17例(38.6%)患者獲得部分緩解，6個月后的總體有效率是70.4%，其中7例IST治療無效患兒接受HLA相合無關供者骨髓移植治療后，有6例治療成功［6］。大劑量環磷酰胺治療HAAA也可能有效，5例患兒(6～17歲，中位年齡14歲)給予環磷酰胺50 mg/(kg·d)靜脈滴注×4 d，聯合G－CSF治療，1年后有4例患兒獲得緩解［20］。因此，無HLA相合供者的HAAA患者應在診斷后盡早行免疫抑制治療，正規免疫抑制治療無效并且有HLA配型相合的供者時可采用骨髓移植治療。

6 結 語

HAAA是指發生在急性肝炎2～3個月后的出現的骨髓衰竭，屬于再障的特殊類型，在東西方國家的發病率分別為4% ～10%、2% ～5%，發病年齡早，男性多于女性，大多數為急性重型HAAA，生存期短，病死率高，絕大多數病例的病毒類型尚未明確，T淋巴細胞異常免疫在HAAA的發生和發展中起重要作用，治療措施主要是異基因骨髓移植和免疫抑制治療。

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