雙下肢水腫1個月，加重伴抽搐1天

樂 偲，陳 罡，葉文玲，李雪梅

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院腎內科， 北京 100730

·協(xié)和內科大查房·

雙下肢水腫1個月，加重伴抽搐1天

樂 偲，陳 罡，葉文玲，李雪梅

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院腎內科， 北京 100730

系統(tǒng)性紅斑狼瘡；抗磷脂綜合征；雙下肢水腫；抽搐

病例摘要

患者，女性，15歲，主因“雙下肢水腫1個月，加重伴抽搐1天”，于2013年12月6日收住北京協(xié)和醫(yī)院。

現(xiàn)病史

2013年11月初患者無誘因出現(xiàn)雙下肢水腫，外院查血白細胞 9.6×109/L，淋巴細胞0.83×109/L，血紅蛋白63 g/L，血小板73×109/L，白蛋白21 g/L，肌酐52 μmol/L；尿紅細胞(++++)，24 h尿蛋白9.5 g；補體C3 0.43 g/L↓(0.79～1.52 g/L)，C4 0.046 g/L↓(0.16～0.38 g/L)；抗核抗體(+)1∶1000，抗雙鏈DNA(+)312 U/ml，抗可溶性核抗原抗體、抗補體C1q抗體(-)；狼瘡抗凝因子IgG、IgM(+)，梅毒血清反應(+)1∶8；梅毒螺旋體抗體(-)；抗人球蛋白試驗(+)；腎穿刺活檢病理示Ⅲ型狼瘡性腎炎。診斷：系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)。自2013年11月8日開始使用甲強龍 48 mg/d治療，2013年11月11日患者出現(xiàn)右側腰腹痛，當時肌酐44 μmol/L，血小板83×109/L，激素加量至甲強龍 80 mg/d；此后肌酐逐漸升至134 μmol/L，血小板逐漸降至26×109/L。2013年11月15日 CT血管成像示右腎靜脈、下腔靜脈血栓形成。靜脈給予人免疫球蛋白、低分子肝素，血小板升至187×109/L，肌酐降至76 μmol/L。2013年11月25日患者再次出現(xiàn)腰腹痛，左側為著，腹部CT示左腎靜脈血栓。考慮不除外肝素相關性血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)，2013年11月29日停用低分子肝素，予阿加曲班抗凝靜脈點滴。2013年12月5日出現(xiàn)右側顏面及右上肢抽搐，伴意識喪失，于本院急診就診，予脫水、鎮(zhèn)靜治療后緩解。測腦脊液壓力295 mm H2O，腦脊液常規(guī)、生化(-)；頭顱磁共振示顱內靜脈竇血栓不除外。2013年12月6日收入本院重癥醫(yī)學科。

既往史、個人史、家族史

無特殊。

入院查體

血壓140/60 mm Hg。神清語利，庫欣面容，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率87次/min，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音，腹平軟，全腹無壓痛、反跳痛及肌緊張，雙下肢輕度可凹性水腫。

診治經(jīng)過

入院后查血肌酐123 μmol/L，抗核抗體(+)，均質型 1∶640，胞漿型1∶80，抗雙鏈DNA、抗可溶性核抗原抗體(-)，抗心磷脂抗體(anticardiolipin，ACL)IgG、抗β2糖蛋白1(β2-glycoprotein 1，β2GP1)IgG、快速梅毒血清學試驗(-)。SLE診斷明確，抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)不除外，2013年12月7日開始激素沖擊治療，甲強龍1 g/d，×3 d，繼而減至甲強龍 60 mg/d；靜脈用人免疫球蛋白 20 g/d, ×3 d，阿加曲班靜脈泵入抗凝。2013年12月10日左側腰痛加重，伴尿量減少，迅速發(fā)展至無尿；肌酐迅速升至578 μmol/L，予透析支持，繼續(xù)阿加曲班抗凝，按需血液透析。2013年12月16日轉入腎內科，腹盆CT血管成像示雙側腎靜脈、下腔靜脈血栓，右下肺動脈栓塞。考慮災難性抗磷脂綜合征(catastrophic antiphospholipid syndrome, CAPS)可能性大，于2013年12月17日至21日、2013年12月23日分別行血漿置換共6次，同期送檢抗磷脂抗體示總抗β2GP1抗體強陽性。患者腰腹痛改善，血小板逐漸回升至正常范圍，經(jīng)肝素抗凝過渡至華法林抗凝，維持國際標準化比值(international normalized ratio，INR)2.0～3.0。靜脈用甲強龍 60 mg/d，2周后減至甲強龍 40 mg/d(靜脈)，×2周，此后規(guī)律減量，每3周減量4 mg；分別于2013年12月17日及12月22日予靜脈環(huán)磷酰胺200 mg，共累積400 mg；12月27日至29日再次靜脈給予人免疫球蛋白 10 g/d，×3 d。患者淋巴細胞持續(xù)偏低，波動于(0.12～2.5)×109/L，巨細胞病毒DNA 2000拷貝/ml，2013年12月27日開始加用更昔洛韋，共3周，巨細胞病毒DNA轉陰，淋巴細胞恢復至0.6×109/L；2014年1月13日加用口服環(huán)磷酰胺50 mg/d，1周后復查淋巴細胞降至0.4×109/L，停用環(huán)磷酰胺(共累積0.4 g)，此后復查淋巴細胞波動于(0.3～0.5)×109/L，未再加用環(huán)磷酰胺，復查巨細胞病毒DNA(-)，骨髓涂片示骨髓增生活躍。針對腎功能衰竭，由按需血液透析逐漸過渡至規(guī)律腹膜透析，患者尿量逐漸增加至400～600 ml/d。復查雙腎靜脈超聲，雙腎靜脈血栓已再通。針對顱內病變，入院后予甘露醇脫水、降顱壓，2014年1月3日腰穿示顱內壓245 mm H2O，腦脊液常規(guī)、生化(-)，考慮顱內壓升高不明顯，且應用脫水藥可能影響殘余腎功能，未再應用脫水降顱壓藥物。復查眼底：未見視乳頭水腫。

大查房時患者狀況(2014年2月26日)

規(guī)律腹膜透析，病情平穩(wěn)，血壓波動于130～140/90～100 mm Hg，心律齊，心率 80～100次/min，心前區(qū)未及雜音；雙肺呼吸音清，未及明顯干濕啰音；腹平軟，劍下輕壓痛，無反跳痛；肢體及顏面不腫。

討 論

腎內科陳罡醫(yī)師

患者青少年女性，急性病程，以浮腫起病，后期病情急性加重。從腎臟病角度出發(fā)，患者存在浮腫、大量蛋白尿和低白蛋白血癥，符合腎病綜合征。除此之外，患者病程中還表現(xiàn)出多系統(tǒng)損害的特點：血液系統(tǒng)，表現(xiàn)為貧血和血小板減少；神經(jīng)系統(tǒng)，表現(xiàn)為抽搐，腰穿提示顱內高壓。免疫指標方面，患者抗核抗體陽性，補體下降，快速梅毒血清學試驗假陽性，以及總抗磷脂抗體陽性，腎穿病理明確提示Ⅲ型狼瘡性腎炎。綜上，診斷SLE明確。

該患者病情加重期間，核心臨床問題是：短時間內多發(fā)血管栓塞，包括雙側腎靜脈、下腔靜脈血栓、右下肺動脈栓塞，以及可疑的顱內靜脈竇。部位多發(fā)，動靜脈均受累。結合抗磷脂抗體強陽性(外院監(jiān)測和本院末次監(jiān)測間隔12周)，APS診斷明確。SLE基礎上出現(xiàn)APS，考慮為繼發(fā)性APS。

嚴格來說，患者尚不能明確診斷CAPS，后者診斷標準較為嚴格，確診需滿足：(1) 栓塞事件發(fā)生在3個或3個以上臟器或組織；(2)栓塞事件同時發(fā)生或在1周內發(fā)生；(3)組織病理證實小血管栓塞；(4)實驗室檢查發(fā)現(xiàn)抗磷脂抗體。該患者符合診斷標準中的第1和第4條，但無法證實不同部位的栓塞事件在1周內發(fā)生；而腎穿病理取材于血管栓塞發(fā)生前，當時未發(fā)現(xiàn)小血管栓塞，在血管栓塞發(fā)生后，鑒于抗凝的必要性，沒有適合組織活檢的部位和時機。綜上，只能考慮CAPS不除外。

從腎臟病角度出發(fā)，當患者出現(xiàn)急性腎損傷、血小板減少和神經(jīng)系統(tǒng)病變時，CAPS需與血栓性血小板減少性紫癜-溶血性尿毒癥綜合征(thrombotic thrombocytopenic purpur/hemolytic uremic syndrome, TTP/HUS)相鑒別。后兩者的特點是微血管病性溶血、血小板減少和臟器缺血表現(xiàn)。發(fā)熱和神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)更多見于TTP，而HUS的腎臟表現(xiàn)更突出。血涂片發(fā)現(xiàn)破碎紅細胞是TTP/HUS的典型表現(xiàn)，而該現(xiàn)象在CAPS中少見。ADAMTS- 13活度下降多見于TTP，補體途徑異常多見于HUS，而抗磷脂抗體則為診斷CAPS的關鍵點。該患者抗磷脂抗體陽性，結合多部位較大血管栓塞的特點，不考慮TTP/HUS。

在APS治療中，抗凝至關重要。該患者在肝素抗凝過程中，一度出現(xiàn)血小板下降，此時需考慮是APS病情未控制還是出現(xiàn)了HIT。在Ⅱ型HIT，肝素與血小板表面的血小板因子4結合，形成免疫復合物，進而可誘發(fā)栓塞和血小板下降，與APS致病過程存在相似之處；而有文獻報道，在未使用肝素的抗磷脂抗體陽性患者中，有10%同時發(fā)現(xiàn)抗肝素/血小板因子4抗體，這更增加了兩者的鑒別難度。但不管是APS未控制還是HIT，從機制上分析，均應加強抗凝，必要時可使用非肝素類抗凝劑。該患者歷經(jīng)阿加曲班使用階段，后在血小板恢復過程中再度啟用肝素，最終過渡為華法林抗凝，而在再次使用肝素期間，血小板未進一步下降，因此考慮該患者肝素抗凝初期的血小板下降源于APS未控制而非HIT。

該患者CAPS不除外，其一線治療除了需積極抗凝外，還可考慮激素沖擊療法，二線治療包括血漿置換和靜脈用人免疫球蛋白，其他可能的治療選擇包括溶栓、取栓和利妥昔單抗(美羅華)。對于繼發(fā)于SLE的CAPS，治療過程中免疫抑制劑的使用也是必要的。該患者歷經(jīng)激素沖擊、人免疫球蛋白、充分抗凝，以及血漿置換，病情趨于穩(wěn)定，但后續(xù)聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺的過程中出現(xiàn)白細胞和淋巴細胞下降，故進一步免疫抑制治療存在一定的顧慮。

查房目的：(1)肝素使用中出現(xiàn)血小板下降時，HIT和APS的鑒別手段？(2)狼瘡患者在激素使用期間出現(xiàn)抽搐，客觀檢查不除外靜脈竇血栓，如何鑒別狼瘡腦病，是可逆性后部白質腦病還是靜脈竇血栓導致？(3)CAPS患者出現(xiàn)多部位栓塞形成時，除充分抗凝外，外科治療的手段和時機？(4)后續(xù)免疫抑制治療的選擇和力度？

血液內科莊俊玲醫(yī)師

本患者病情復雜，SLE、APS診斷明確。血液科方面的問題主要是血小板降低的原因。如果不追尋后續(xù)情況，從一開始鑒別HIT或APS是非常困難的。

HIT發(fā)生機制有二：肝素直接與血小板結合，引起血小板聚積消耗；肝素還可與血小板表面的血小板因子4結合，形成免疫復合物，導致血小板聚集、激活和血栓形成。

HIT很少出現(xiàn)嚴重血小板降低，停用肝素后血小板數(shù)量可迅速恢復。診斷依據(jù)4T評分，包括Thrombocytopenia，即血小板減少>50%，最低值≥20×109/L；Timing，即血小板減少出現(xiàn)于應用肝素后5～14 d；Thrombosis，即血栓形成；以及除外其他原因導致的血小板減少。HIT在外科患者的發(fā)生率約為5%，多見于骨科、心外科手術后；內科患者的發(fā)生率僅為0.5%。因此，本患者發(fā)生HIT的可能性比較低。

由于HIT發(fā)生機制是血小板聚集、血栓形成，因此最主要的治療是停用肝素，并換其他抗凝藥物，如阿加曲班或磺達肝素，而不是輸血小板。

本例患者在抗凝過程中不斷有新發(fā)血栓形成，是HIT還是原發(fā)病抗凝不充分？鑒別HIT與CAPS/APS的困難之處有如下5點：兩者均可在抗凝治療過程中出現(xiàn)；多以靜脈血栓為主；均伴有血小板減少，且機制相近；血透及血漿置換對兩者均有效；均可能并發(fā)彌漫性血管內凝血。本患者APS診斷明確，HIT在內科患者發(fā)生率低且罕有動脈血栓；更重要的是，該患者再次嘗試使用肝素并未誘發(fā)血小板下降。因此，本例血小板減少的原因仍主要考慮APS所致。

但患者病情中仍存在疑點。為什么首次應用肝素過程中血小板先恢復正常隨后下降？為什么更換阿加曲班后血栓加重？個人認為這與原發(fā)病進展迅速相關，血液中存在大量自身抗體，單純抗凝不足以逆轉病情。此外，患者在外院應用阿加曲班抗凝治療欠充分，每天兩次靜脈點滴難以達到有效的抗凝作用，對這類患者，阿加曲班應持續(xù)靜脈泵入，并在應用過程中監(jiān)測部分活化凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)。

再次強調，不管APS還是HIT，血小板下降都不是抗凝禁忌證，血小板越低越要堅持抗凝，才能抑制血栓形成，這個風險需要臨床醫(yī)生和患者一起承擔。

神經(jīng)科譚穎醫(yī)師

該患者神經(jīng)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)和特點主要有以下幾方面：定位診斷方面，患者在腎靜脈血栓診治過程中出現(xiàn)頭痛、抽搐、顱內壓升高等一系列表現(xiàn)，可定位于廣泛大腦皮層、皮層下白質、以及腦脊液循環(huán)系統(tǒng)；定性診斷方面，患者為青少年女性，急性起病，表現(xiàn)為雙側對稱性比較高的皮層及皮層下?lián)p害，結合基礎病，考慮為可逆性后部白質腦病。其影像學表現(xiàn)為雙側大腦半球，對稱性，雙側枕葉、頂葉皮層下白質受累，更有文獻報道可累及到基底節(jié)區(qū)和腦干、小腦。可逆性后部白質腦病是基于影像學的診斷，是一組以頭痛、意識障礙、視力下降、癥狀性癲癇為主要臨床表現(xiàn)的臨床綜合征，可伴隨顱內高壓；高危因素包括高血壓、腎功能不全、圍產(chǎn)期和免疫抑制劑使用，因此多見于內分泌科、腎內科、免疫科、婦產(chǎn)科和急診科。該病與其他疾病的鑒別主要依賴頭顱磁共振表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)，呈血管源性水腫改變，提示顱內壓調節(jié)功能失代償導致的間質水腫。可逆性后部白質腦病預后比較好，治療上需去除誘因，包括高血壓、腎病、水鈉潴留等。部分患者在應用環(huán)磷酰胺等細胞毒類藥物后可出現(xiàn)突發(fā)的意識障礙，頭顱磁共振提示上述病變，對于這類患者，類似的或引發(fā)癥狀的細胞毒性藥物應盡量避免。該患者發(fā)生癥狀性癲癇前，沒有使用環(huán)磷酰胺類細胞毒性藥物，因此藥物因素不占主導。綜合來說，可逆性后部白質腦病臨床高度懷疑，但確診依賴影像學連續(xù)觀察，經(jīng)去除誘因，影像學改變完全可逆。

本患者顱內壓升高非常明顯，第一次顱內壓為295 mm H2O，1個月后復查仍升高明顯，存在視乳頭水腫，需考慮顱內靜脈竇血栓形成。本患者影像學提示左側橫竇、乙狀竇顯影不充分，臨床存在高凝傾向。顱內靜脈竇血栓發(fā)生率雖然低，但導致顱內高壓非常明顯，且會導致靜脈性梗死和靜脈性腦出血，其高危因素包括高凝、避孕藥、腫瘤、高凝狀態(tài)等。急性期治療主要是抗凝，低分子肝素優(yōu)于肝素，但若患者顱內高壓嚴重，或合并腦出血，隨時可能需要開顱減壓，肝素可能是更優(yōu)選擇。顱內出血或者血小板減低，都不是停用抗凝藥物的指征；如果臨床指征非常不適合抗凝，也要充分評估，因為停用抗凝藥同樣存在很大風險。一般病情平穩(wěn)后，予口服華法林抗凝，目標INR 2.0～3.0；如果高凝因素持續(xù)存在，需長期抗凝甚至終身抗凝；如果高凝因素已去除，也需要抗凝至少3個月。靜脈竇血栓除了系統(tǒng)抗凝，也可采用靜脈內局部溶栓，但文獻報道還不太多。抗血小板治療不作為常規(guī)推薦。另外，靜脈竇血栓容易合并癲癇發(fā)作。預防性抗癲癇治療不推薦，但如果臨床上已經(jīng)出現(xiàn)過一次癲癇，并且出現(xiàn)顱內水腫、梗死或器質性損害，癲癇再發(fā)的概率還是很高的，在這種情況下建議加用抗癲癇藥，時間建議在初次發(fā)病后用藥并維持1年。顱內高壓也可以導致視乳頭水腫，嚴重時會出現(xiàn)視力下降、視野缺損，甚至失明，治療上需加強脫水，有條件的話可以進行顱內壓監(jiān)測，必要時可以考慮開顱減壓。如果慢性顱內高壓得不到很好的解決，可考慮使用腦室腹腔分流，如果對眼底視乳頭影響很大，也可以考慮視神經(jīng)鞘減壓，以保留視力。

綜合來看，本患者顱內靜脈竇顯影不充分，有顱內高壓表現(xiàn)，考慮顱內靜脈竇血栓形成可能性大，建議維持抗凝治療，定期復查眼底，神經(jīng)科隨診。

血管外科吳巍巍醫(yī)師

該患者累及到循環(huán)系統(tǒng)的主要問題是多發(fā)血栓形成。回顧整個發(fā)病過程，2013年11月11日，患者首先出現(xiàn)右側腰腹痛癥狀，11月15日發(fā)現(xiàn)右腎和下腔靜脈血栓，考慮此時血栓剛剛開始形成。外院給予低分子肝素治療后肌酐很快恢復正常，血小板升高至正常；但11月25日又出現(xiàn)左側腰腹痛癥狀，當?shù)蒯t(yī)院CT提示左腎靜脈血栓，因伴隨血小板下降，外院考慮HIT可能，予阿加曲班抗凝治療。但阿加曲班應用中有一個很重要的問題，即忽略APTT監(jiān)測而單憑經(jīng)驗性用藥，常無法達到充分抗凝的效果，本例患者由于伴隨血小板降低，應用抗凝也相對保守。2013年12月5日患者來本院急診科就診時，腎靜脈血栓已3周。12月7日至10日曾應用激素沖擊治療，此期間可以看到，APTT一直維持在40～50 s。12月10日前后患者再次出現(xiàn)左側腰痛加重伴腎功能惡化，此時腎靜脈血栓已經(jīng)4周，錯過了溶栓或取栓的最佳時間窗，因此建議加強抗凝治療，將APTT維持在更高目標。此后，隨著血漿置換等對原發(fā)病的治療，患者病情逐漸趨于平穩(wěn)，且考慮臨床并不特別支持HIT，又從阿加曲班過渡至低分子肝素抗凝，最后過渡至華法林抗凝。

從患者整個治療過程可以看出，患者血栓以靜脈系統(tǒng)為主要受累部位，反復發(fā)作，病程遷延。血栓的治療，不外乎抗凝、溶栓和取栓治療。抗凝治療是血栓治療中最重要的部分，除非患者有明確的抗凝禁忌證。抗凝藥物包括普通肝素、低分子肝素等，對于病情復雜的患者，相對于低分子肝素，肝素持續(xù)泵入更為可調、可控、可逆。若為HIT患者，需考慮阿加曲班，但在阿加曲班應用中需注意抗凝是否到位。此外一些新抗凝劑，如利伐沙班，目前無應用于腎靜脈血栓治療的證據(jù)，適應證局限于骨科手術圍術期血栓預防，除非對一些特殊患者，如AT-Ⅲ缺乏患者，因肝素和低分子肝素都需通過AT-Ⅲ途徑，新抗凝劑更適合這類患者。

溶栓或取栓治療血栓的地位稍微靠后，這些治療到底能否使患者獲益尚存爭議。一些傳統(tǒng)臨床研究的終點都是肺栓塞或死亡，但越來越多的臨床研究傾向于將研究終點設為對器官功能的保護。因此，關于溶栓治療，目前有一些有爭議的結論，但證據(jù)尚不充分。筆者認為，對于年輕患者，若無出血傾向，且能耐受溶栓，可考慮溶栓治療。系統(tǒng)溶栓治療對周圍靜脈血栓缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。導管溶栓將溶栓導管插至血栓部位灌注溶栓藥物，使藥物和血栓充分接觸，對于2周內的血栓治療效果最佳，血栓越新鮮，治療效果越好。由于導管溶栓的循證醫(yī)學證據(jù)并不充分，存在出血的風險，因此更多應用于年輕患者，而對于老年患者更傾向于相對安全的抗凝治療。

取栓治療傳統(tǒng)的方式是切開取栓，但目前在靜脈血栓中應用較少。值得一提的是近年應用于血栓治療的機械血栓抽吸裝置，機械抽吸相對于導管溶栓可以更快地開通堵塞血管，但臨場證據(jù)不夠充分，目前國內暫無被批準使用的器械。

血栓治療可參照2012年美國胸科醫(yī)師學會(American College of Chest Physicians，ACCP)和2011年美國心臟學會(American Heart Association，AHA)血栓治療指南。以上指南建議，對急性靜脈血栓，初始治療低分子肝素優(yōu)于普通肝素。如果患者發(fā)生外周靜脈血栓，從證據(jù)上看抗凝治療優(yōu)于手術治療。如果沒有抗凝禁忌證，不推薦使用下腔靜脈濾網(wǎng)；對于有抗凝禁忌的患者才考慮放置濾網(wǎng)。若可去除誘因，建議抗凝3～6個月，但若無法去除，抗凝需長期維持，甚至終身抗凝。

綜上，對本例患者，應首選抗凝治療，除非抗凝失敗或存在抗凝禁忌證，否則不考慮下腔靜脈濾器。新鮮血栓形成2周內可考慮溶栓治療。新的治療方式尚需更多的證據(jù)。

風濕免疫科趙麗丹醫(yī)師

患者為青少年女性，多系統(tǒng)受累，多種自身抗體陽性，系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷明確。系統(tǒng)受累方面較為特殊的是兩點：(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，影像學提示雙側對稱的大片長T2信號，符合血管源性水腫影像學特點，傾向考慮后循環(huán)腦病，經(jīng)過治療若3個月后復查影像上述病變消失，則更支持。患者存在狼瘡基礎、急性腎功能衰竭，以及急性腎功能衰竭過程中的血壓波動，都是后循環(huán)腦病的易患因素。SLE患者更容易出現(xiàn)后循環(huán)腦病，因SLE血管炎對血管內皮的損傷，容易出現(xiàn)血管滲漏，在血壓波動的情況下更是如此。此外，一些治療SLE的免疫抑制藥物，如大劑量激素、普樂可復、環(huán)孢素等都可能致血壓波動。后循環(huán)系統(tǒng)對血壓的調節(jié)能力較差，因此病變更易出現(xiàn)在后循環(huán)，但前循環(huán)供血區(qū)也可受累。此外靜脈竇血栓，影像學有證據(jù)支持，也較明確。對于此患者，后循環(huán)腦病和靜脈竇血栓可認為是神經(jīng)精神狼瘡(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE)的表現(xiàn)形式，雖患者腦脊液常規(guī)、生化檢查均為陰性，影像學并非顱內多發(fā)缺血灶這樣典型的血管炎表現(xiàn)，并非常見的典型NPSLE，但NPSLE可有多種表現(xiàn)形式。(2)APS，患者多次多部位血栓形成，且抗磷脂抗體陽性，APS明確，但治療較為棘手，經(jīng)激素沖擊、人免疫球蛋白、環(huán)磷酰胺、積極抗凝等，仍不斷有新發(fā)血栓，經(jīng)血漿置換才使病情得到較好控制。是否存在CAPS的可能？需要對APS和CAPS進行分析，目前本院能檢測的抗磷脂抗體包括ACL、抗β2GP1抗體、狼瘡抗凝物(lupus anticoagulants，LA)。常規(guī)檢查APTT延長、且正常血漿不能糾正，是抗磷脂抗體存在的提示，需要進一步檢測抗磷脂抗體。抗磷脂抗體不僅見于APS，還見于很多其他情況，如病毒感染、梅毒、萊姆病等，因此診斷APS需抗磷脂抗體重復檢測陽性，間隔需超過12周，并對滴度有所要求。

IgG型抗磷脂抗體與血栓的相關性最強， IgA型和IgM型抗磷脂抗體陽性率較低，和血栓的關系不如IgG型抗體密切。

關于APS血栓形成有“兩重打擊學說”，抗磷脂抗體的存在是第一重打擊，但往往需要在一些其他因素，如感染、吸煙、制動、懷孕、圍產(chǎn)、口服避孕藥等二重打擊下，才會出現(xiàn)血栓。本患者在APS基礎上還存在腎病綜合征及可疑HIT，這些高凝因素可能促進了血栓反復形成。

CAPS在APS中的發(fā)病率不到1%，死亡率很高，特點是在1周內3個或3個以上器官或系統(tǒng)受累，以小血管受累為主，病理至少一個器官有小血管栓塞的證據(jù)。結合本例患者，臨床以大血管血栓為主，雖有3個以上臟器受累，但血栓形成前后時間跨度較長，不符合CAPS主要特點，但多栓塞部位，臨床過程兇險，考慮CAPS不能完全除外。

無論原發(fā)性還是繼發(fā)性APS，抗凝都是最主要的治療手段，繼發(fā)性APS還需積極治療原發(fā)病。在原發(fā)病治療中，免疫抑制劑首選羥氯喹，但要結合其他臟器受累情況考慮。羥氯喹有一定的抗血小板作用，還能拮抗激素的血糖、血脂紊亂，減少高凝因素，可作為合并APS患者首選的免疫抑制劑。此外，由于CAPS病情危重，發(fā)病快而急，死亡率高，在充分抗凝的基礎上，可予以激素沖擊治療，同時靜脈用人免疫球蛋白、血漿置換治療。近年來利妥昔單抗在CAPS治療中也有成功的先例，對于特別危重患者，血漿置換效果不佳，可以嘗試應用利妥昔單抗。治療推薦的抗凝目標，對于靜脈血栓，INR應控制在2.0～3.0；對于動脈血栓，INR應控制在3.0左右。對于單次血栓，抗凝療程至少3個月至半年，通常主張半年；如果是多部位血栓，血栓部位超過3處，或反復血栓形成，則需考慮終身抗凝。總體來說，抗凝療程沒有特別公認的方案，尚需大樣本觀察。

就本例患者，治療上給予了積極抗凝，但由于可能的HIT，抗凝受到一定影響。原發(fā)病治療經(jīng)過積極的激素沖擊、環(huán)磷酰胺、血漿置換、人免疫球蛋白已趨于穩(wěn)定，針對APS可加用羥氯喹；目前雖有淋巴細胞偏低，在一定程度上影響了環(huán)磷酰胺的規(guī)律應用，但對于多個重要臟器受累的SLE，環(huán)磷酰胺仍是首選免疫抑制藥物，骨髓涂片提示骨髓增殖良好，可在監(jiān)測血常規(guī)情況下嘗試間斷應用小劑量環(huán)磷酰胺；若無法耐受，可以考慮霉酚酸酯，但后者同樣存在骨髓抑制的可能，需密切監(jiān)測。環(huán)孢素、普樂可復容易引起后循環(huán)腦病，對淋巴細胞抑制也很強，暫不作為優(yōu)先考慮。

腎內科陳罡醫(yī)師

患者2013年11月中下旬分別出現(xiàn)右腎靜脈和左腎靜脈血栓，即便當時抗凝治療不充分，但患者尿量尚可，腎功能未明顯惡化，提示患者腎靜脈未完全堵塞。12月10日患者再次出現(xiàn)左側腰痛加重伴腎功能惡化，直至出現(xiàn)無尿，提示患者新發(fā)血栓事件導致腎靜脈完全堵塞的可能性。針對此次新發(fā)血栓事件，是否有外科干預的指征和手段？

血管外科吳巍巍醫(yī)師

目前對于腎靜脈血栓的溶栓治療沒有指南性建議，參照周圍靜脈血栓治療，系統(tǒng)溶栓效果不佳，導管溶栓對于2周內的血栓治療效果最佳，但也沒有充分的循證依據(jù)，腎靜脈血栓導管溶栓目前多為個案報道。患者11月中下旬的腎靜脈血栓已經(jīng)錯過了導管溶栓的最佳治療時機，而12月10日的新發(fā)血栓事件是基于陳舊血栓的基礎，導管溶栓的治療效果更加不肯定，并且此時患者血小板明顯降低，溶栓治療出血并發(fā)癥的風險更高；而自11月中下旬患者發(fā)生血栓事件后，抗凝治療尚不充分，此時治療首選嘗試充分抗凝。

機械抽吸是靜脈血栓治療的新方法，盡管目前機械抽吸臨床經(jīng)驗尚不足，但針對該患者，可能是一種更好的治療選擇，可以實現(xiàn)血栓清除和腎功能保護，但遺憾的是，國內暫無可以使用的器械。

普通內科曾學軍醫(yī)師

該病例考慮SLE合并CAPS，病情危重，死亡率極高。就目前治療效果看，經(jīng)過積極的免疫抑制治療、靜脈用人免疫球蛋白和血漿置換，最終CAPS得以控制，病情穩(wěn)定，但這例年輕的患者發(fā)生了不可逆腎功能衰竭，最終需要長期依賴腹透治療，這對患者和家庭也是一個沉重負擔。進一步反思整個診治過程：如果能在患者再發(fā)腎靜脈血栓導致無尿時進行更加積極的干預，或許預后會有所改善。盡管當前腎靜脈血栓溶栓治療或其他外科干預手段的循證證據(jù)不充分或存在爭議，但應該看到，很多傳統(tǒng)臨床研究終點都是肺栓塞或死亡，而非重要臟器功能保護。就該患者而言，腎功能衰竭是由于再發(fā)腎靜脈血栓所致，若能在合適的時機，嘗試新的外科手段干預，甚至在充分病情告知下嘗試局部溶栓，或許能夠保護患者的部分腎功能。

腎內科李明喜醫(yī)師

該患者病情危重，經(jīng)過積極治療，最終趨于平穩(wěn)，但同時也留下了治療遺憾和思考：(1)正確診斷是成功治療的保證，但面對危重病患者，合適的治療時機轉瞬即逝，此時正確的處理方式應該是把握治療大方向并采用積極手段，同時在后續(xù)治療中進一步完善診斷。如APS的診斷條件需要抗磷脂抗體間隔12周陽性，而該患者的激素沖擊治療、靜脈用人免疫球蛋白、抗凝和血漿置換需要在第一時間盡快使用。(2)成功的救治應包含臟器功能保護。我們應思考：患者再次新發(fā)腎靜脈血栓時，是否能有更加積極的干預手段？在面對下一個類似患者時，我們會怎么做？(3)在危重患者救治過程中，多科合作和參與十分重要。

轉 歸

2014年5月隨訪：患者規(guī)律腹膜透析，原發(fā)病治療激素規(guī)律減量至30 mg/d，間斷使用環(huán)磷酰胺，累積劑量2.2 g，口服華法林抗凝，血小板計數(shù)穩(wěn)定，未出現(xiàn)新發(fā)血栓事件。

患者最終診斷：系統(tǒng)性紅斑狼瘡，狼瘡性腎炎，災難性抗磷脂綜合征不除外，雙腎靜脈、下腔靜脈血栓形成，腎功能衰竭，肺栓塞，顱內靜脈竇血栓形成。

陳 罡 電話：010-69155656，E-mail：medair@yeah.net

R593.24

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1674-9081(2014)03-0343-06

10.3969/j.issn.1674-9081.2014.03.020

2014- 03- 20)