臨床藥師參與食管癌術后吻合口瘺并發真菌感染治療體會

黃秋仁

臨床藥師參與食管癌術后吻合口瘺并發真菌感染治療體會

黃秋仁

筆者對1例臨床藥師參與的食管癌術后出現胃瘺，并發多重耐藥細菌感染和真菌感染患者的用藥方案進行總結分析，介紹了臨床藥師在此例重癥患者的治療過程中發揮的重要作用。認為臨床藥師參與臨床會診時，應積極與臨床醫師溝通，利用自己藥學專業知識的優勢，參與抗感染治療方案的制訂，提高臨床抗菌藥物治療的合理性和有效性，真正地服務于患者。

臨床藥師；吻合口瘺；感染；治療；體會

臨床藥學是現代藥學與臨床相結合的產物，是面向臨床醫生、護士和患者，并為其提供用藥咨詢、促進合理用藥的一項學科[1]，它在醫院藥學中占有核心地位。《醫療機構藥事管理暫行規定》指出，我國要逐步建立臨床藥師制。然而，目前臨床藥師的工作模式在全國尚無統一標準，醫護人員對臨床藥師的認知與認可也有待提高[2]。疑難病例的成功會診，是讓臨床藥師工作得到認可的最直接、最快速的方法[3]，也有助于臨床藥師自己樹立信心。筆者就1例食管癌術后出現胃瘺，并發多重耐藥細菌感染和真菌感染患者的用藥方案體會報告如下。

1 臨床資料

1.1 病例資料 男，67歲。2012年3月26日因吞咽梗阻感進行性加重1個月余入院，胃鏡和病檢示食道中段鱗癌，遂于3月29日行食管癌根治術。

1.2 主要治療經過和臨床藥學監護 患者術后積極對癥支持治療。考慮患者咳嗽、咳痰明顯，3月29日術后即予頭孢米諾+左氧氟沙星聯合抗感染。康復期間，患者反復出現發熱，4月10日復查胸片示符合開胸術后改變，右側胸膜病變(包裹性液氣胸)。多次予以胸穿抽液效果不佳，病情出現惡化，患者食管癌術后吻合口瘺并發深部真菌感染，為此臨床藥師進行藥學監護，參與臨床會診。

1.2.1 第1次干預 4月15日第1次胸水培養示草綠色鏈球菌+金黃色葡萄球菌，此時患者有高熱，并咳嗽、咳痰，醫師根據藥敏結果，改用萬古霉素(1000 mg靜滴，1次/12 h)+頭胞哌酮舒巴坦(1.5 g靜滴，1次/8 h)加強抗感染治療。4月17日第2次胸水培養出白假絲酵母菌+屎腸球菌后，醫師在治療上加用氟康唑(0.1 g靜滴，1次/12 h)抗真菌治療。按上述方案處理后，患者仍反復發熱，精神萎靡。相關檢查：胸部CT(4月14日)提示：(1)食道癌術后，吻合口改變待查：食管縱隔瘺？(2)右肺感染；食道造影(4月16日)提示食道癌術后，胸腔胃，吻合口未見異常；多次復查血常規均提示WBC增高明顯(>10×109/L)，NE%升高，且第3次胸水培養(4月20日)示陰溝腸桿菌+白絲酵母菌+屎腸球菌。臨床藥師會診調整抗菌藥物治療方案：該食管癌術后患者，有應用廣譜抗菌藥物、引流管放置等侵入性操作和肺部感染病史，是引起大腸埃希菌、銅綠假單胞菌和熱帶念珠菌感染等條件致病菌感染的高危因素[4]，同時，結合3次細菌培養結果，考慮多重耐藥細菌感染可能，建議停頭胞哌酮舒巴坦，改美羅培南，繼續萬古霉素、氟康唑加強抗感染治療。

1.2.2 第2次干預 4月28日患者原手術傷口裂開，內清理出大量膿性物及食物殘渣樣物，食道吞鋇檢查提示食道癌術后，胸腔胃，吻合口瘺，右胸部膿腫引流術后改變；4月29日胃鏡檢查示食管術后改變，管狀胃胸腔瘺？無法放置食道支架，遂放置經鼻胃空腸管，同時第4次(5月1日)胸水培養出鮑曼醋酸鈣不動桿菌+光滑假絲酵母菌+屎腸球菌+產吲哚金黃桿菌+金黃色葡萄球菌，結合患者一直發熱、有咳嗽，痰不易咳出等癥狀。臨床藥師再次會診：從藥敏結果分析，醫院內獲得性感染的鮑曼醋酸鈣不動桿菌為泛耐藥菌，考慮多藥聯合抗感染可能會有一定療效，建議調整方案為環丙沙星(0.2 g靜滴，1次/12 h)、頭胞哌酮舒巴坦(3 g靜滴，1次/6 h)，萬古霉素、氟康唑繼續。

1.2.3 第3次干預 按第2次干預方案治療后，患者5月7號CT示膿腔較前已明顯縮小，但仍反復發熱，閱CT片可見左肺感染病灶類似曲霉菌感染改變，醫師于5月10日停用萬古霉素改利奈唑胺抗革蘭陽性菌，停氟康唑改伊曲康唑抗霉菌治療，頭胞哌酮舒巴坦及環丙沙星繼續治療5 d后，患者病情仍無明顯好轉；5月15日病情惡變，出現畏寒、發熱(體溫38.6 ℃)，并出現出現胸悶、氣促不適，白天總尿量400 ml，心率120次/min，呼吸40次/min，血壓190/100 mmHg，中心靜脈壓21 cmH2O，血氧飽和度90%，雙肺呼吸音粗糙，可聞及較多干濕啰音，考慮急性肺水腫。5月16日申請院內大會診，臨床藥師會診意見：(1)調整抗生素為多西環素(0.1 g靜滴，1次/12 h)，+阿米卡星(0.4 g靜滴，1次/12 h)+頭孢哌酮舒巴坦鈉(2 g靜滴，1次/6 h)；(2)CT上所示左肺病灶應考慮真菌感染，注意復查CT，考慮到伊曲康唑對肝腎功能的毒副作用、生物利用度相對較低、對曲霉菌耐藥率相對較高等缺點，建議抗真菌藥物可改用伏立康唑或卡泊芬凈。大會診后臨床科室依照臨床藥師會診意見調整用藥。

1.2.4 第4次干預 自5月16日起改伏立康唑抗真菌治療后，患者體溫明顯下降，10余天未再明顯發熱，同時5月21日、5月25日2次胸水培養均無細菌、真菌生長。考慮患者已使用伏立康唑靜脈滴注抗真菌治療2 w，6月1日再次請臨床藥師會診，調整抗真菌藥物治療。臨床藥師會診意見：(1)患者肺部CT提示曲霉菌感染可能性大，先后予氟康唑、伊曲康唑抗真菌治療45 d左右，療效欠佳，換用伏立康唑后效果明顯，且口服制劑生物利用度高，可用于序貫療法，同時對于侵襲性肺曲霉菌感染，相關指南建議其治療療程為6～12 w[5]，因此，建議伏立康唑可改為200 mg口服 1次/12 h給藥，給足療程；(2)至于院內獲得性的多重耐藥細菌感染，給予聯合抗感染治療后，查血常規提示WBC恢復正常，療效可，建議復查相關感染性指標后，如無明顯異常可考慮停用多西環素、阿米卡星、頭孢哌酮舒巴坦鈉。6月2日起，患者停用其他抗生素，單獨使用伏立康唑抗真菌至7月5日，病情逐步恢復。6月14胸部CT示：食道癌術后，吻合口瘺并造影劑殘留，雙肺感染較前好轉，右側胸膜增厚并少量積液(較前吸收好轉)，左側胸腔積液已吸收；7月8日胸部CT提示食道癌術后改變，右側食管胸腔瘺，已形成包裹。考慮患者食道瘺口已與胸腔包裹，吻合口通暢，逐步進食少量流質，于7月25日臨床治愈出院。

2 討論

2.1 藥物的選擇 吻合口瘺并發肺部感染是食管癌術后常見的并發癥之一[6]，針對此患者年齡大、長期吸煙合并老年性慢性支氣管炎、抵抗力低下，術后即表現為咳嗽、咳痰明顯，抗感染治療后，患者病情仍呈現惡化趨勢，出現食管癌術后吻合口瘺，大量膿性物及食物殘渣流入胸腔，中毒癥狀加重，肺部感染嚴重。且因術中出血、術后進食欠佳，患者出現嚴重營養不良，免疫力處于衰竭狀態，終表現為侵襲性肺曲霉菌的真菌感染和其他細菌感染，先后予氟康唑、伊曲康唑預防性抗真菌等治療，療效欠佳。改用伏立康唑抗真菌，嚴格按照侵襲性深部真菌感染治療指南用藥的治療療程[5]，該患者抗真菌治療11周余，同時采取多藥聯合治療方案針對院內感染多重耐藥細菌，治療效果可。

2.2 臨床藥師在藥物治療中的作用 外科醫師對手術治療非常了解，但對于藥物的使用并非得心應手。該患者在治療過程中，尤其是遇到多種病原體導致的嚴重感染時，盡管強有力的抗感染藥物也已經使用，但是患者病情仍無明顯緩解時，他們感到很困惑，主要是因為醫生不熟悉藥物的抗菌譜，不了解細菌的耐藥性，以及存在感染的情況下，病原微生物培養結果尚未回報時，不能經驗性、又準確判斷為何種病原微生物感染，甚至在已知藥敏結果的情況下不能更準確地選擇何種藥物，選定藥物后不知如何使用才會使它發揮最大藥物療效。而臨床藥師對于藥物知識的了解比較深入，不會單純注重藥敏試驗結果，結合臨床綜合分析目前使用的藥物為何療效欠佳，以此作為正確選用抗感染藥物的依據。

臨床藥師第1次會診，患者胸水培養又增加了陰溝腸桿菌，從藥敏結果分析這株多重耐藥的陰溝腸桿菌產AmpC和ESBLs酶，而AmpC酶主要由染色體介導，其作用底物主要為3代頭孢菌素，應該避免使用第3代頭孢菌素，3代頭孢對產AmpC酶陰溝腸桿菌有較強的選擇作用，以避免抗感染治療的失敗和高產AmpC酶突變株的蔓延。一般對產ESBLs和AmpC酶的陰溝腸桿菌感染，均首選碳青酶烯類藥物[7]。故治療上臨床藥師建議停用頭孢哌酮舒巴坦，改美羅培南。治療10 d后，患者再次胸水培養，病原微生物發生變遷，從陰溝腸桿菌轉變為鮑曼醋酸鈣不動桿菌、產吲哚金黃桿菌，鮑曼醋酸鈣不動桿菌藥敏提示泛耐藥，產吲哚金黃桿菌僅對氟喹諾酮類藥物敏感，臨床藥師第2次會診：考慮到聯合用藥治療可發揮其不同類別的協同效應，增加抗菌譜、增強抗菌活性及降低耐藥發生率，給出方案為：環丙沙星(0.2 g靜滴 Bid)頭胞哌酮舒巴坦(1.5 g靜滴Q 8 h，10 d后改為3 g靜滴Q 6 h)，萬古霉素、氟康唑繼續。在聯合抗感染及抗真菌治療的一段時間里，患者仍反復發熱，病情無明顯好轉，復查胸部CT片見左肺感染病灶類似曲霉菌感染改變，臨床藥師第3次會診，果斷給出方案：停伊曲康唑，選用伏立康唑，其他用藥也進行調整，多西環素(0.1 g靜滴Q 12 h)，+阿米卡星(0.4 g靜滴 Bid)+頭孢哌酮舒巴坦鈉(2 g靜滴Q 6 h)。照此方案執行后，患者體溫明顯下降，10余天未再明顯發熱，用于臨床后取得了滿意的療效。鑒于第4次臨床藥師會診，主要是考慮抗真菌治療及其療程問題，參考文獻[5]，目前用于治療侵襲性肺曲霉病的藥物，迄今 FDA 僅批準伏立康唑和兩性霉素B脫氧膽酸鹽(D 2 AMB)用于侵襲性曲霉病的初始治療，伊曲康唑和卡泊芬凈則批準用于侵襲性曲霉病的補救治療，分析原因可能是伊曲康唑的生物利用度不穩定且有毒性。

3 小結

以上患者為食管癌術后吻合口瘺，并出現多重耐藥細菌感染和真菌感染。臨床醫師對病原微生物的耐藥性認識不足，藥物知識掌握不全面。臨床藥師參與會診時積極與臨床醫師溝通，利用自己藥學專業知識的優勢，參與抗感染治療方案的制訂，得到了臨床醫師的認可，采納臨床藥師的治療方案，提高了臨床抗菌藥物治療效果，真正地服務于患者。

[1] 汪選斌.臨床藥學實踐[M].武漢:湖北科學技術出版社,2009:1.

[2] 楊勇,唐兵,王友群,等.心血管專業臨床藥師工作模式探討[J].中國藥房,2008,19(4):309.

[3] 林華.我院臨床藥學和專科臨床藥師的發展與提高[J].中國藥房,2010,21(18):1636.

[4] 李穎,彭芳辰.嗜麥芽窄食單胞菌與真菌混合感染1例的藥學監護[J].中國藥物與臨床，2011,11(7):864-865.

[5] 唐曉丹,李光輝.曲霉病的治療:美國感染病學會臨床實用指南[J].中國感染與化療雜志，2008,8(3):161-166.

[6] 武林杰.食管癌術后并發癥臨床分析[J].中國醫藥指南,2011,9(35):280-281.

[7] 黃艷飛.臨床藥師參與骨折術后切口感染陰溝腸桿菌1例治療體會[J].臨床合理用藥,2012,5(4B):93-94.

411100 湖南 湘潭，湘潭大學醫院藥劑科

R 735.1

A

1004-0188(2014)01-0068-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2014.01.028

2013-03-05)