頑固性高血壓的研究進展

謝琳剛，廖忠友

頑固性高血壓的研究進展

謝琳剛，廖忠友

頑固性高血壓；“白大衣”效應；研究進展

頑固性高血壓(RH)，也稱難治性高血壓，是指在改善生活方式基礎上，應用了足夠劑量且合理的3種降壓藥物(包括利尿劑)后，血壓仍在目標水平之上，或至少需要4種藥物才能使血壓達標[1]。美國國家健康和營養調查數據表明，在成年高血壓患者中，約13%為RH[2]。西班牙的一項研究結果也顯示，RH占高血壓患者的12%[3]。RH的比例有進一步升高的趨勢。筆者就RH患者的評估和治療做一綜述。

1 頑固性高血壓的評估

1.1 排除患者主觀因素和測量誤差 懷疑RH的患者，應首先判定其是否按醫囑服藥。一些患者可能因為經濟原因、不了解藥物療法或者文化語言障礙等，導致治療依從性差，臨床上難以確定其是否真正堅持服用足夠劑量且合理的3種降壓藥物。因此，治療上應盡可能采用簡單的治療方案。每日一次服藥或固定劑量復合制劑可提高依從性。

規范血壓測量技術非常重要，包括使用大小適當的袖帶、正確的患者體位等。袖帶太小會導致血壓測量值偏高，測量肥胖且上臂較粗患者時，可使用下肢袖帶縛于前臂[4]。

1.2 排除“白大衣”效應 “白大衣”效應是指患者在診室測得的血壓值偏高，但在診室外測量則顯示血壓實際上已經控制。一項研究顯示，超過8200例RH患者，通過24 h動態血壓監測，38%的患者存在“白大衣”效應[3]。“白大衣”效應可能導致不必要的抗高血壓藥物劑量增加，引起低血壓或其他副作用。

診室自動血壓測量儀，可在沒有醫生干預的情況下，通過預設的時間間隔自動測量血壓，可有效減輕“白大衣”效應[5]。由于RH患者中“白大衣”效應比較普遍，診室外血壓測量就非常重要，24 h動態血壓監測是最理想的方式。另一種方式是家庭自測血壓[6]，要保證患者使用一個合格的電子血壓計。可用診室水銀血壓計校準電子血壓計，同一上肢間隔1 min，兩個血壓計各測量一次血壓，重復1次。兩者范圍相差在5～10 mmHg(收縮壓和舒張壓)是可以接受的[7]。如果家庭血壓監測顯示存在“白大衣”效應，應使用24 h動態血壓監測予以確認。如果24 h平均血壓<130/80 mmHg(或白天血壓<135/85 mmHg)，則可繼續當前治療；如果24 h平均血壓≥130/80 mmHg(或白天血壓≥135/85 mmHg)，治療應加強。

1.3 排除并存疾病因素 一些并存疾病因素也會造成RH。對一些嚴重動脈粥樣硬化的老年患者，可能因為其動脈硬化導致測量不準確而誤診為RH。臨床表現為袖帶充氣壓迫肱動脈后，橈動脈仍然可觸及(Osler maneuver)。這類老年患者，盡管診室血壓測量值非常高，但缺乏明顯靶器官損害證據。

肥胖在高血壓患者中非常普遍，因為水鈉潴留增加的原因，產生高血壓藥物治療抵抗[8]。減肥不僅可改善整體健康狀況，也是高血壓管理的一個重要部分。體重每下降1 kg，收縮壓降低大約1～2 mmHg[9]。

RH患者中慢性腎臟疾病(CKD)也很常見[8]。因為水鈉潴留增加的原因，CKD患者易產生高血壓藥物治療抵抗。在此類患者中，特別強調限制飲食中鈉攝入，治療上往往需要使用一種利尿劑。血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ARB)在此類患者中也應該使用[10]。

1.4 排除繼發性高血壓 一旦懷疑為RH，應排除是否為繼發性高血壓，如原發性醛固酮增多癥(PA)，阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)、腎動脈狹窄等最常見的繼發性因素。

1.4.1 原發性醛固酮增多癥 PA是最常見的繼發性高血壓原因。在高血壓專科門診就診的患者多達20%確診是PA[11]。但此類患者在初次診斷為高血壓時，血鉀水平往往正常，故易漏診。在一項研究中，1616例懷疑為RH患者中，最后182例(11%)確診為PA。然而，在這182例中，只有83例(46%)有低血鉀[12]。因此，對RH患者應考慮排查PA。應檢測清晨血漿醛固酮/腎素比值。若比值低于20，可排除PA。當比值≥20和血清醛固酮> 15 ng/dl，高度懷疑PA，但必須再進行鹽抑制試驗以確診[13]。因為在上述研究中，一半患者的血漿醛固酮/腎素比值高，但卻沒有PA。

1.4.2 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征 肥胖及既往有打鼾、呼吸暫停，或白天嗜睡癥狀的高血壓患者，應該懷疑是否存在OSA，診斷的金標準是多導睡眠圖儀監測，但考慮到成本和可用性等限制因素，臨床上使用埃普沃思嗜睡量表或睡眠呼吸暫停臨床分數，加上夜間血氧飽和度等評估工具，就可滿足診斷中度到重度OSA[14]。對OSA患者，持續正壓通氣治療可有助于改善血壓控制[15]。

1.4.3 腎動脈狹窄 在年輕人，尤其是年輕女性，肌纖維發育不良所致的腎動脈狹窄是最常見的導致繼發性高血壓原因。聽診時若發現一個高調、全收縮期的腎動脈區雜音，應高度懷疑腎動脈狹窄并行影像學檢查。磁共振成像(MRI)或CT血管造影都可見狹窄。如果存在MRI和CT血管造影的禁忌，也可采用腎多普勒超聲，但其精度受到受檢者身體體質和操作員技能影響[16]。

1.5 排除容量超負荷和干擾物質

1.5.1 容量超負荷 細胞外容量相對或絕對擴張，也是導致RH的原因之一。高鈉飲食和(或)CKD導致容量負荷過重。容量負荷過重可不出現外周水腫，而表現為盡管服用了多種降壓藥物，其中一種為小劑量噻嗪類利尿劑后，血壓仍持續性升高。RH比普通高血壓患者可能對鹽更敏感。在一項研究中，RH患者被隨機分為低鹽飲食和高鹽飲食兩組，低鹽飲食組診室血壓均值降低23/9 mmHg[17]。應鼓勵RH患者盡可能減少膳食鈉的攝入，在低鹽飲食基礎上，需加大利尿劑的劑量或換成一個更有效的利尿劑。噻嗪類利尿劑氯噻酮用于幾個大型臨床試驗，結果顯示其比等效劑量的氫氯噻嗪更降低血壓[18-20]。與氫氯噻嗪相比，氯噻酮減少左心室肥厚和心血管事件的作用更大[21-22]。因此，治療初始可用氯噻酮替代氫氯噻嗪。

1.5.2 干擾物質 許多外源性物質會直接升高血壓，或通過干擾抗高血壓藥物從而影響血壓控制。例如，非甾體類抗炎藥(NSAIDs)不僅本身升高血壓，而且幾乎干擾每一類抗高血壓藥物的降壓機制，因此對RH患者應可能限制使用NSAIDs。其他不常見但有影響的藥物包括，口服避孕藥、一些抗抑郁藥(如安非他酮，文拉法辛)、抑制食欲的藥物、腎上腺素受體激動藥(如安非他命、可卡因、偽麻黃堿)、中草藥(如人參)。消除或減少可能的外源性物質，可以幫助患者更好地控制血壓。

2 強化治療

高血壓的治療包括生活方式的改變以及抗高血壓藥物。RH患者，應強調生活方式的改變，應教育患者認識到低鈉的攝入和單一的抗高血壓藥物一樣，可以有效降低血壓[23]。對超重患者應強調減肥的重要性。

RH患者往往需要不同種類的降壓藥物聯合治療，而不是最大限度地增加單一藥物的劑量[24]。幾乎所有情況下，應該包括一種利尿劑。其他藥物可聯合ACEI或ARB(ACEI和ARB不要一起使用[25])、一個長效鈣通道阻滯劑(CCB)(如氨氯地平)、β受體阻滯劑(如美托洛爾)。循證醫學顯示，醛固酮拮抗劑(螺內酯)是治療頑固性高血壓的一種選擇。螺內酯可以降低已使用了3種以上降壓藥物仍抵抗的高血壓患者的收縮壓20 mmHg[26-27]。當服用螺內酯時，必須小心注意血鉀水平，尤其是患者同時服用ACEI或ARB。螺內酯能引起男性的乳房女性化。依普利酮是另一種醛固酮拮抗劑，不會造成男性女乳癥。

其他治療RH的藥物包括血管舒張劑、β受體阻滯劑(如卡維地洛、拉貝洛爾，奈必洛爾)、直接血管舒張藥(如肼苯噠嗪)或中樞降壓藥(如可樂定或鹽酸胍法辛)。合并良性前列腺增生的患者，可同時使用α受體阻滯劑(如特拉唑嗪)；對合并糖尿病或慢性腎病患者，可添加一個非二氫吡啶CCB類藥物[28]。非二氫吡啶CCB類藥物聯合β受體阻滯劑可能導致心動過緩，若再使用可樂定，情況可能更嚴重。

3 未來的發展方向

近年來，人們越來越多地聚焦在非藥物治療RH。研究顯示，電刺激頸動脈竇壓力感受器可降低血壓。一些小型試驗已經證明，一種可植入的壓力刺激器有效降低血壓[29-31]。在一項研究中，45例平均血壓為179/105 mmHg的RH患者，植入壓力刺激器后，3個月內血壓下降21/12 mmHg，一些患者2年后仍持續有效[30]。

經腎動脈射頻消融去交感神經技術，是另一個很有前途的方法[32-33]。腎交感神經活動通過腎素釋放，增加鈉重吸收及神經源性機制，導致血壓升高。選擇性地去腎臟交感神經，已被證明可降低血壓。在 Symplicity HTN-2試驗中，RH患者(平均基線血壓178/96 mmHg)去交感神經組相比對照組，6個月內診室平均血壓降低31/12 mmHg[33]。進一步的研究正在進行中。

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614200 四川 峨眉山，成都軍區峨眉療養院療養一科

R 544.1

A

1004-0188(2014)01-0108-04

10.3969/j.issn.1004-0188.2014.01.050

2013-04-24)