腫瘤靶向治療藥物載體的研究進展

孫 蕊，朱 琰，劉玉琴

(中國醫學科學院基礎醫學研究所，北京協和醫學院基礎學院，北京 100005)

目前臨床上對癌癥患者最主要的治療方式之一仍是藥物療法，但傳統的抗腫瘤藥物發揮藥效需要很高的血藥濃度，且這些藥物的作用機理一般是針對代謝旺盛、增殖較快的細胞發揮毒性作用，選擇性較差，因此對正常組織細胞也具有殺傷作用，產生明顯毒副作用，使這些藥物的抗腫瘤治療價值大大降低。為了提高抗癌藥物的療效，藥物靶向治療在提高化療藥物療效，降低毒副作用方面具有廣闊應用前景［1］。靶向藥物治療是指藥物選擇地到達特定的生理部位、器官、組織或細胞，并在該靶部位發揮治療作用，近年來靶向給藥系統的研究已經成為國內外藥劑學研究的重點之一［2～4］。靶向給藥轉運系統(TDDS)，又稱靶向制劑，是一種新的制劑技術與工藝方法，靶向制劑可以控釋給藥和提高藥物的穩定性，改變藥物的半衰期，增加藥物的靶向性，降低毒性，使藥物具有藥理活性的專一性，減少用藥劑量和用藥次數，提高藥物的生物利用度和臨床有效性。尋找合適的藥物載體是靶向制劑的重點，它決定了藥物作用的靶控性和有效性。

靶向制劑是靶向治療的基礎，能將藥物帶至特定部位并在特定部位釋放所攜帶的藥物。根據靶向藥物載體的性質不同，靶向治療的靶標可以是一個器官(一級靶標)，或某一器官的特定組織(二級靶標)，亦可以是特殊的病變細胞及細胞內特定的細胞器，如線粒體和高爾基體等(三級靶標)［5］。三級靶標在細胞分子水平發揮作用，可選擇性的針對異常細胞，而對正常的組織細胞生長無影響，是研制靶向抗癌藥物的重要依據。

1 靶向制劑設計模式

靶向制劑為第四代藥物劑型，目前被認為是抗癌藥的最適宜劑型［1］。靶向制劑按藥物載體的性質和靶向原理分為被動靶向制劑、主動靶向制劑和特殊靶向制劑。其中特殊靶向制劑又被稱為物理化學靶向制劑。靶向制劑利用特定的導向機制，將抗癌藥物濃集于癌細胞，使藥物優先分布于癌細胞。在抗腫瘤靶向藥物的臨床和實驗室研究中，目前主要研究設計的幾種靶向設計模式如下［6～10］。

1.1 基于靶區特殊的生理學特征 機體不同組織部位對粒徑大小不同的藥物微粒具有不同的截留性，微粒粒徑大小和微粒表面性質不同，靶向性也各有不同。利用這種特性合成的靶向制劑一般屬于被動靶向制劑。屬于被動靶向的藥物微粒載體一般利用其疏水性及表面電荷的靜電作用等理化相互作用，以及載體的大小、質量等物理因素實現靶向給藥。一些微粒載體在血液循環過程中由于其疏水性較大，易被體內網狀內皮系統(RES)攝取，降低了藥物的有效利用率，但卻可以用于網狀內皮系統豐富組織的腫瘤治療，例如肝、脾和淋巴等部位。微粒載體系統在它們到達靶部位前都要通過毛細血管內皮，粒徑在7～30μm的藥物微粒可被動靶向肺組織;粒徑在100～3000 nm的微?？杀桓魏推z取;而小于100 nm的微粒可被骨髓細胞吞噬。

1.2 基于靶區特殊的病理學特征 指利用癌變區特殊的生物化學環境而設計的靶向給藥制劑。腫瘤組織由于瘤細胞生長過快，雖然新生血管豐富，但仍缺乏營養，易出現缺血、壞死的炎癥區域，因此腫瘤灶常伴有酸中毒和過高熱以及缺氧區。這使得可利用某些對溫度、pH值或低氧敏感的載體材料制成靶向腫瘤的藥物制劑。如根據腫瘤部位的溫度要比正常體溫高設計的熱敏感脂質體，根據腫瘤組織的pH值比正常組織低而設計的pH敏感脂質體，以及根據低氧特性設計的益生菌雙歧桿菌為藥物載體的化療制劑［11，12］。這些靶向制劑可響應腫瘤組織特殊的環境而調控藥物釋放，達到緩釋和增強藥物療效，減輕毒副反應的目的。

1.3 基于靶區特殊的生物免疫學特性 腫瘤組織相對于正常組織通常特異表達某類分子或高表達某種與細胞增殖、侵襲和轉移相關的信號分子或受體。利用受體-配體之間特異、高效、專一性的結合，或利用針對特異腫瘤蛋白的抗體-抗原之間的專一性相互作用可設計針對瘤組織的靶向制劑，這類靶向制劑通常稱為主動靶向制劑，而相應的配體或抗體經修飾或改造成為靶向性高的藥物載體。目前常用的受體類包括代謝型受體和營養型受體，其中代謝型受體包括酪氨酸激酶受體(EGFR、HER-2)、葉酸受體、膽酸受體、激素類受體等，營養型受體包括低密度脂蛋白受體、轉鐵蛋白受體等。單抗類靶向治療腫瘤主要通過兩種方式:一是依賴單抗封閉效應蛋白結合位點以及抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用(ADCC)、補體依賴的細胞毒作用(CDC)效應殺傷靶細胞，二是單抗結合活性物質(化療藥物、毒素、放射性核素)構成“生物導彈”發揮對腫瘤細胞的殺傷作用。此外，單抗其發展大致經歷了人-鼠嵌合抗體、改型抗體、小分子抗體、重組噬菌體抗體庫技術幾個階段，克服了其最初分子量大、組織穿透性差，免疫原性強、親和力低等缺點。結合脂質體、生物高分子材料以及納米技術的發展，新型抗腫瘤免疫靶向制劑不斷出現。

1.4 基于藥物載體的特殊性質 這類載體制劑也稱為特殊靶向制劑。如利用卟啉具有光敏化作用，可以在腫瘤組織中吸收和滯留。利用磁性材料(如Fe3O4)在外加磁場的作用下，選擇性的到達腫瘤靶區，藥物以受控的方式從載體中釋放而對正常組織無影響。例如載藥磁微球在足夠強的體外磁場引導下，通過血管時可避免網狀內皮系統的快速清除，選擇性地到達并定位于腫瘤靶區，具有高效、低毒、高滯留性的特點。近年隨著對磁流體研究的深入(靶向載藥磁性微球、磁控血管內磁性微球栓塞、磁流體熱療)，一些新型磁性載體逐漸引起重視，如某些金屬磁性微粉(Fe、Co)、碳鐵微粉、合金微粉和某些非金屬微粉，一方面具有良好的靶向作用，另一方面還可以隨外加磁場的改變伴隨控溫、恒溫的腫瘤物理熱療過程。

1.5 采用兩重或多重上述機制 利用上述兩種以上的機理制備的靶向制劑，如在被動靶向載體上連接磁性材料，增強藥物的導向性和緩釋作用。

2 靶向治療藥物載體系統

理想的靶向給藥系統應具備定位蓄積、控制釋藥、無毒和可生物降解這4個要素。因此，靶向藥物的載體系統至關重要，它一般應具備以下特點:顆粒小，可緩控釋藥，靶向性良好;載藥量高，無突釋效應;良好的生物相容性，半衰期長;無毒及無免疫原性;不在體內蓄積;大分子類的可生物降解，降解產物無毒并可被機體清除;保持原藥的藥理活性和生物活性;熱源性小，不易形成血栓。目前，成為研究熱點并取得進展的靶向抗癌藥物載體系統有:大分子載體系統，脂質體載體系統，微粒(微囊)載體系統，磁性藥物載體系統。

2.1 大分子載體系統 大分子載體系統包括天然大分子、合成大分子載體以及抗體。腫瘤組織具有較大的血管通透性及間質壓較高，間質擴散性大可以阻止大分子的外滲，同時缺乏功能性淋巴引流淋巴管系也導致大分子以被動機制蓄積在腫瘤組織中，從而有利于抗腫瘤藥物對癌細胞的殺傷。天然大分子類包括人血白蛋白、脂蛋白、轉鐵蛋白、淀粉、殼聚糖以及聚氨基酸類等。其中由淀粉微球［13～15］、載藥殼聚糖納米粒［16～20］作為新型的藥物載體，近年來獲得迅速發展。合成生物大分子類包括有乙烯基共聚物、聚氨基酸、聚酞胺、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷酸酯、多糖等。其中由兩親性嵌段共聚物形成的嵌段共聚物膠束，具有粒度分布窄、載藥范圍廣、結構穩定、體內滯留時間長、載藥量高和獨特的體內分布等特點，作為難溶性抗腫瘤藥物載體具有廣闊的發展前景［21～23］。單克隆抗體可作為強細胞毒素和生物活性物質的載體，使藥物導向靶部位，從而提高藥物的療效。但由于其免疫原性問題，現在發展起來的噬菌體庫展示技術可篩選高親和性、低免疫原性、特異性高的重組基因工程抗體。

2.2 脂質體載體系統 脂質體是由人工制備具有磷脂雙分子層結構的膜性微囊，可制成種類、大小、表面特征不同的多種類型，可作為生物活性物質的有效運輸載體［24，25］。一層類脂質雙分子層構成的脂質體為單室脂質體，多層類脂質雙分子層構成的脂質體為多室脂質體。親水性藥物可以包容在脂質體的水核內，脂溶性藥物可以嵌入磷脂雙層間。藥物由于有脂質體包封提高了穩定性，使其在靶器官或組織中定時釋放，提高了藥物的療效，同時減輕了藥物的毒性。但脂質體由卵磷脂、膽固醇組成，在體內多被網狀內皮系統吞噬，血液循環中駐留時間較短，半衰期短，藥物的靶向釋放較少，降解產物有少量毒性。因此，在此基礎上發展起來的長循環脂質體(隱形脂質體)增加了其在血液中的穩定性和靶向性，以及近年來研究制成的新型脂質體，如免疫脂質體、陽離子脂質體、溫度敏感脂質體、pH敏感脂質體、磁性脂質體、納米脂質體微球和新型納米結構脂質載體系統。脂質體本身也是一種免疫增強劑，具有免疫調節作用，并可活化巨噬細胞，抑制腫瘤的生長和轉移，新型脂質體則更進一步提高了靶向性和體內外穩定性。

2.3 微粒(微囊)載體系統 除脂質體外，微粒作為靶向給藥的載體，多采用可生物降解的高分子材料，常用的有聚乳酸、聚乙醇酸、白蛋白、明膠、葡聚糖、殼聚糖衍生物、聚氫基丙烯酸烷酯、大分子嵌段共聚物膠束等。將藥物包裹或嵌入，制備出載藥的微球、微囊或微乳。粒徑在100～1000 nm為亞微米體系，即微粒體系，粒徑在1～100 nm為納米體系，即毫微粒或納米體系，又稱為納米粒。微粒載體系統可改變藥物在體內的分布、藥物釋放速率和有效利用率。微粒可物理吸附或化學交聯單抗、受體或特殊基團等，能增強高分子藥物微粒的特異靶向性。單抗形成的納米微粒具有雙重靶向性，一方面它屬于納米微粒體系，可通過控制粒徑大小選擇性地滯留在特定的靶器官;另一方面，可通過抗體對特異抗原的識別，使藥物集中于靶部位。近年來，納米粒載體系統構成的新型靶向制劑在臨床實驗中取得不錯的研究結果［26，27］。

2.4 磁性藥物載體系統 磁性藥物載體，包括磁性微球、免疫磁性脂質體、磁性納米粒、磁性納米管和納米碳鐵復合物等。磁性納米粒載體主要由超順磁性的納米磁性材料、高分子骨架材料和抗癌藥物三部分組成，磁材、抗癌藥物和其他成分共同包埋于高分子聚合物基質［28，29］。磁性靶向制劑對治療離表皮比較近的癌癥如乳腺癌、膀胱癌、皮膚癌等顯示出特有的優越性。隨著生物技術、高分子材料技術、細胞生物化學、納米技術和物理化學等多學科的飛速發展，磁性藥物靶向治療有了長足的進步，許多磁性藥物紛紛出現。

3 抗腫瘤靶向藥物載體的研究現狀

腫瘤靶向治療將是腫瘤治療的主流，利用制劑技術改造現有的抗癌藥物，實現藥物的定向輸送、逐步釋放，改善藥物的代謝動力學和理化性質，降低藥物的毒副作用，研制出新的腫瘤靶向制劑成為實現腫瘤靶向治療的重要途徑。目前腫瘤靶向治療載體研究得很多，例如聚合物納米粒系統和天然高分子材料等，在臨床前實驗研究和初步的臨床治療中均顯示出較好的效果，但是目前還沒有一種載體能夠達到完全理想的靶向給藥狀態，同時藥物的理化性質和載體材料的相容性也限制了部分藥物開發成靶向制劑。進一步提高載體的靶向性、穩定性和安全性將加速新型抗腫瘤靶向制劑的出現。但目前還面臨著很多的挑戰，主要體現在缺乏系統的藥物載體機制研究和分析方法，限制了腫瘤靶向藥物載體進一步的完善與發展，也限制了其在臨床上的廣泛應用。相信隨著科技的發展和載體研究的深入，新的抗腫瘤靶向載體將會不斷出現。

［1］Embleton MJ.Drug targeting by monoclonal antibodies［J］.Br J Cancer，1987，55(3):227-231.

［2］凌麗，張武雄，朱亮.抗腫瘤靶向微粒給藥系統的研究進展［J］.廣東藥學院學報，2010，26(1):107-110.

［3］Fonseca NA，Gregório AC，Valério-Fernandes A，et al.Bridging cancer biology and the patients'needs with nanotechnology-based approaches［J］.Cancer Treat Rev，2014，40(5):626-635.

［4］Unger E，Porter T，Lindner J，et al.Cardiovascular drug delivery with ultrasound and microbubbles［J］.Adv Drug Deliv Rev，2014.

［5］Sakhrani NM，Padh H.Organelle targeting:third level of drug targeting［J］.Drug Des Devel Ther，2013，7:585-99.

［6］胡喜鋼，汪森明.惡性腫瘤靶向治療的載體［J］.實用醫學雜志，2002，18(9):1014-1016.

［7］Mishra N，Yadav NP，Rai VK，et al.Efficient hepatic delivery of drugs:novel strategies and their significance［J］.Biomed Res Int，2013，2013:382184.

［8］王斌，陳啟琪，湯谷平.靶向抗腫瘤藥物載體系統研究近況［J］.廣東藥學院學報，1998，14(4):311-314.

［9］Yoshida T，Lai TC，Kwon GS，et al.pH-and ion-sensitive polymers for drug delivery［J］.2013，10(11):1497-1513.

［10］Torchilin VP.Drug targeting［J］.Eur J Pharm Sci，2000，11(Suppl 2):S81-S91.

［11］Tang W，He Y，Zhou S，et al.A novel Bifidobacterium infantis-mediated TK/GCV suicide gene therapy system exhibits antitumor activity in a rat model of bladder cancer［J］.J Exp Clin Cancer Res，2009，28:155.

［12］王琳，浦寅飛，王衣祥，等.雙歧桿菌在腫瘤靶向性基因治療中的應用［J］.國際口腔醫學雜志，2013，40(2):268-272.

［13］Bj?rk E，Edman P.Characterization of degradable starch microspheres as a nasal delivery system for drugs［J］.Int J Pharm，1990，62(2-3):187-192.

［14］Pereira AG，Fajardo AR，Nocchi S，et al.Starch-based microspheres for sustained-release of curcumin:preparation and cytotoxic effect on tumor cells［J］.Carbohydr Polym，2013，98(1):711-720.

［15］Hari BN，Praneetha T，Prathyusha T，et al.Development of starch-gelatin complex microspheres as sustained release delivery system［J］.J Adv Pharm Technol Res，2012，3(3):182-187.

［16］郝英魁，楊學東.載藥殼聚糖納米粒的研究進展［J］.中國藥學雜志，2005，40(17):1292-1295.

［17］張宏亮，鄔思輝，藏林泉，等.抗腫瘤藥物殼聚糖載體的研究進展［J］.現代生物醫學進展，2009，9(3):574-576.

［18］龔金蘭，汪森明，胡喜鋼，等.腫瘤靶向性藥物載體葉酸-殼聚糖微球的制備及特性研究［J］.南方醫科大學學報，2008，28(12):2183-2186.

［19］Tajmir-Riahi HA，Nafisi Sh，Sanyakamdhorn S，et al.Applications of chitosan nanoparticles in drug delivery［J］.Methods Mol Biol，2014，1141:165-184.

［20］Chuah LH，Roberts CJ，Billa N，et al.Cellular uptake and anticancer effects of mucoadhesive curcumin-containing chitosan nanoparticles［J］.Colloids Surf B Biointerfaces，2014，116C:228-236.

［21］林宏英，吳建梅，趙李宏.難溶性抗腫瘤藥物載體——嵌段共聚物膠束［J］.中草藥，2006，37(4):481-485.

［22］Ge Z，Liu S.Functional block copolymer assemblies responsive to tumor and intracellular microenvironments for site-specific drug delivery and enhanced imaging performance［J］.Chem Soc Rev，2013，42(17):7289-7325.

［23］Zhang Q，Ko NR，Oh JK.Recent advances in stimuliresponsive degradable block copolymer micelles:synthesis and controlled drug delivery applications［J］.Chem Commun(Camb)，2012，48(61):7542-7552.

［24］Lian T，Ho RJ.Trends and developments in liposome drug delivery systems［J］.J Pharm Sci，2001，90(6):667-680.

［25］Deshpande PP，Biswas S，Torchilin VP.Current trends in the use of liposomes for tumor targeting［J］.Nanomedicine，2013，8(9):1509-1528.

［26］Jain KK.Nanomedicine:application of nanobiotechnology in medical practice［J］.Med Prine Pract，2008，17(2):89-101.

［27］Hughes AD，King MR.Nanobiotechnology for the capture and manipulation of circulating tumor cells［J］.Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol，2012，4(3):291-309.

［28］H?feli UO.Magnetically modulated therapeutic systems［J］.Int J Pharm，2004，277(1-2):19-24.

［29］Lübbe AS，Alexiou C，Bergemann C.Clinical applications of magnetic drug targeting［J］.J Surg Res，2001，95(2):200-206.