從《高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識》談高尿酸血癥的治療

衛生部北京醫院內分泌科 郭立新

隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，高尿酸血癥和痛風的患病率逐年增加。據估計，我國普通人群高尿酸血癥的患病率大約為10%，與糖尿病患率相當；估計我國沿海和經濟發達地區達高尿酸血癥的患病率在20%以上，已經達到或接近歐美發達國家水平[1]。高尿酸血癥和痛風總體呈現出高發生率、年輕化、男性高于女性、沿海高于內地的流行趨勢。作為一種常見并具有廣泛危害的代謝性疾病，高尿酸血癥和痛風應得到廣大內分泌代謝科醫生的足夠重視，使得患者能得到有效的管理。

為此，中國醫師協會心血管與內分泌代謝科分會及中華醫學會內分泌學分會先后組織部分專家制定了《高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識》，以指導和規范專業人員正確處理該疾病。而近期頒布的由中華醫學會內分泌學分會制定的《高尿酸血癥(HUA)和痛風治療的專家共識》，集中體現了當前國內外對于HUA和痛風危害與防治相關性研究的新成果和新認識，為臨床上HUA和痛風的規范性治療提供了有益的借鑒和指導。

高尿酸血癥具有多臟器危害的相關性特點

高尿酸血癥對多個組織器官具有危害作用，這一結論得越來越得到臨床的認識和重視。普遍認為，HUA是多種代謝相關性疾病和心血管危險因素(代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管事件及死亡、慢性腎病等)發生發展的獨立危險因素。血尿酸升高伴發的相關危害的廣泛性使高尿酸血癥被看成是繼高血壓、高血脂和糖尿病“三高”之后的第四個重要的危險因素。《共識》強調，在治療方案確定時應積極治療與SUA升高相關的代謝性及心血管危險因素，積極控制肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、CHD或卒中、慢性腎病等，而二甲雙胍、阿托伐他汀、非諾貝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、調脂、降壓的同時，均有不同程度地降低尿酸的作用，可優先使用。

《共識》指出，高尿酸血癥是痛風發生的最重要的生化基礎和最直接的致病因素。痛風是否發生以及發作的頻率與血尿酸水平的直接相關。唯有有效而長期地控制血尿酸水平，才可能從根本上避免痛風的發生與復發。

對高尿酸血癥分型診斷以進行更有針對性的治療

《共識》明確指出了國際上對于高尿酸血癥的診斷標準為：在正常嘌呤飲食狀態下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性>420μmol/L， 女性>360μmol/L即可診斷為高尿酸血癥。HUA患者低嘌呤飲食5d后，留取24h尿檢測尿尿酸水平。根據SUA水平和尿尿酸排泄情況分為尿酸排泄不良型(尿酸排泄<0.48mg·kg-1·h-1，尿酸清除率<6.2 ml/min)；尿酸生成過多型(尿酸排泄>0.51 mg·kg-1·h-1，尿酸清除率≥6.2ml/min)；混合型(尿酸排泄>0.51mg·kg-1·h-1，尿酸清除率<6.2ml/min)。考慮到腎功能對尿酸排泄的影響，以肌酐清除率(Ccr)校正，根據Cua/Ccr比值對HUA分型如下：>10%為尿酸生成過多型，<5%為尿酸排泄不良型，5%～10%為混合型。

臨床研究結果顯示，約90%的原發性高尿酸血癥屬于尿酸排泄不良型[2,3]。完善相關檢查以明確高尿酸血癥的類型對于臨床上準確合理地選擇降尿酸藥物具有指導作用。

高尿酸血癥的治療應根據其危險因素進行分層管理

《共識》根據高尿酸血癥是否發生痛風或者合并其他相關疾病或危險因素，提出了分層管理的觀點。一是當有痛風發作且發作頻繁時，即使尿酸正常范圍(男性SUA＜420μmol/L，女性SUA＜360μmol/L，也需進行降尿酸治療，控制靶目標值為SUA＜300μmol/L；二是當合并糖尿病、心血管危險因素或慢性腎病時，尿酸超過正常范圍，應啟動降尿酸治療，控制目標值應為SUA＜360μmol/L；三是沒有上述相關危險因素，也沒有痛風發作，但SUA＞520μmol/L，也應啟動降尿酸治療。

應該認識到，高尿酸血癥引起痛風發作和關節損害只是其一個顯性的臨床表現而已，而高尿酸可引起血管內皮損傷和腎臟的慢性損害，加重胰島素抵抗，增加糖尿病和代謝綜合征以及高血壓、冠心病、腦卒中等發生的風險，提示我們應該把高尿酸作為一個全面的心血管危險因素來綜合對待。總之，我們應該全面看待高尿酸血癥的危害，不論是否有急慢性關節損害，高尿酸血癥絕對不是一個臨床上可以忽視、不予管理的狀態。

高尿酸血癥患者血尿酸的起始治療與控制目標

鑒于成人男性和女性正常血尿酸水平的差異和高尿酸血癥診斷標準的不同，共識提出對于高尿酸血癥合并代謝性疾病、心血管危險因素和心血管疾病者，應把男性SUA>420μmol/L，女性SUA>360μmol/L作為干預治療的起始點(切點)。《共識》在總結大量臨床研究結果的基礎上，建議對于有痛風發作的患者，則需將血尿酸長期控制在300μmol/L以下，以防止反復發作。《共識》明確指出了HUA和痛風患者的血尿酸的控制目標，將為臨床上規范治療提供指導作用。強調同時進行生活方式轉換及藥物降尿酸治療，使SUA長期控制在<360μmol/L，也成為本共識的亮點之一。

痛風和高尿酸血癥的治療路徑

1. 《共識》的作用

在總結國內外痛風治療指南和大量高尿酸血癥和痛風治療臨床研究的基礎上，制定了簡潔而清晰的痛風和高尿酸血癥治療路徑，將為臨床上的規范治療提供了指導。

2. 痛風急性期的治療

目前仍采用24h內服用NSAIDs、COX-2抑制劑、秋水仙堿或類固醇藥物等進行抗炎治療；而對于降尿酸藥物的治療，傳統的方法是在急性期癥狀緩解(≥2周)開始，但是2012年美國ACR痛風治療指南首次提出在抗炎治療的基礎上，可以立即開始降尿酸治療。本《共識》將其納入，以便臨床上選擇使用，并在今后的實踐中加以驗證。

3. 痛風急性發作的預防

《共識》強調了對部分患者小劑量抗炎藥連續使用6個月的必要性，同時配合持續的降尿酸治療6個月以上。有利于促進體內尿酸鹽結晶的溶解和清除，使擴大的體內尿酸池逐漸恢復正常，控制痛風的慢性發展和多次復發；共識強調了痛風治療的長期性和定期復查血尿酸的重要性。

4. 正確理解生活方式指導在HUA和痛風防治中的作用

應加強患者的宣傳教育，包括健康飲食、限制煙酒、堅持運動和控制體重等預防高尿酸血癥的重要措施。每日尿量1500ml以上和適當堿化尿液(尿pH 6.2～6.9)有利于尿酸鹽結晶溶解和從尿液排出。但是也應認識到，即使是很嚴格的嘌呤飲食控制，多數患者血尿酸水平的下降也只是大約 10%～18%[4]或70～90μmol/L[5]。因此，單純的飲食控制對血尿酸的降低作用雖然有效，但影響有限。

5. 合理選擇降尿酸藥物

《共識》對目前臨床上使用的兩類降尿酸藥物：抑制尿酸合成的藥物(別嘌醇為代表)和增加尿酸排泄的藥物(苯溴馬隆和丙磺舒)進行了詳細的介紹。

別嘌醇需小劑量起始，逐漸加量。腎功能不全患者應減量，推薦劑量為50～100mg/d，Ccr<15ml/min禁用。《共識》特別指出，別嘌呤醇亞裔人群包括中國漢族人使用時發生嚴重超敏反應的風險高于白人，此類反應與白細胞抗原HLA-B*5801等位基因的陽性率直接相關。中國漢族人為此基因陽性率為6%～8%，而白人僅為2%。建議亞裔人群在使用別嘌醇前如有條件應該進行HLA-B*5801基因快速PCR檢測[6,7]。而2008年我國臺灣地區已經對于準備使用別嘌醇的患者實施該基因的檢測，對于結果陽性者不予使用。在藥物安全性越來越受到人們重視的環境下，用藥前先進行該基因的檢測，可以減少和規避藥物不良反應發生的風險。另一藥物非布索坦(Febuxostat)，為非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑。該藥的服用劑量為40mg或80mg，每日1次。

苯溴馬隆是一種增加尿酸排泄的藥物，常用劑量下，具有良好的降尿酸達標率，長期應用還可以部分溶解痛風石。該藥也適用于Ccr>20ml/min的腎功能不全的痛風和高尿酸血癥患者使用。近年來無論是歐洲風濕病聯盟(EULAR)還是英國風濕病學會(BSR)，無論是日本、菲律賓，還是中國大陸及臺灣地區的痛風和HUA治療指南或共識，都對該藥的良好療效和安全性給予充分的肯定。在不具有條件進行高尿酸血癥病因分型的情況下，促尿酸排泄藥可能具有更為廣泛的適用人群。治療期間每日飲水量不得少于1500～2000ml，以促進尿酸排泄，在開始用藥的前2周可酌情給予碳酸氫鈉或枸櫞酸合劑。不良反應主要是胃腸不適、腹瀉、皮疹等，較為少見，罕見肝功能損害。對本品過敏、嚴重腎功能損、嚴重腎結石患者禁用。丙磺舒0.25g，每日2次，一周后可增至一次0.5g，每日2次，以后可給予最小有效量維持。肝腎功能不全、伴有腫瘤、放化療患者均不宜使用本品，不推薦兒童、老年人、消化性潰瘍者使用。

尿酸酶可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，用于降尿酸及減少尿酸鹽結晶的沉積，但目前在中國尚未上市。

《共識》建議，如果單藥治療不能使SUA控制達標，可以審慎考慮聯合治療。降尿酸藥應持續使用以有效控制痛風發作，同時定期監測。在中藥治療方面共識認為仍需設計嚴謹的循證醫學證據。

高尿酸血癥和痛風的高患病率已經是一個不爭的事實，且已被證實與多種心腦血管危險因素相關，并可導致多系統損害，早期正確的處理有利于減少相關并發癥或伴發病。《高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識》的頒布將有利于提高的廣大臨床工作者對高尿酸血癥與痛風危害的認識，進一步規范其臨床診治，改善患者預后，提高患者生命質量。

[1] 中華醫學會內分泌學分會.高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識[z].中華醫學會第十二次全國內分泌學學術會議, 2013.

[2] 中國醫師協會心血管內科醫師分會,中國醫師協會循證醫學專業委員會.無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識[J].中國全科醫學, 2010, 13: 1145-1149.

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