利拉魯肽——早期應(yīng)用，長期獲益

北京大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 郭曉蕙

2型糖尿病是進(jìn)展性疾病，如不能早期有效控制血糖，最終將導(dǎo)致患者β細(xì)胞功能下降及常見并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，還可能給患者帶來體重增加、低血糖等不良反應(yīng)。中國2型糖尿病防治指南建議：對新診斷和早期2型糖尿病患者采用嚴(yán)格控制血糖的策略來減少糖尿病并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。DCCT、UKPDS等研究證實(shí)，在處于早期的2型糖尿病患者中采用強(qiáng)化血糖控制可顯著減少糖尿病微血管病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。導(dǎo)致2型糖尿病進(jìn)展的主要原因是β細(xì)胞功能衰退，UKPDS結(jié)果顯示新診斷的2型糖尿病患者就已經(jīng)喪失了約50%的β細(xì)胞功能，且β細(xì)胞的功能隨著糖尿病病程延長而不斷減退[2]。目前尚無證據(jù)證實(shí)β細(xì)胞可再生和復(fù)制，但有研究提示受損的β細(xì)胞功能仍具有逆轉(zhuǎn)和恢復(fù)的可能性，特別是在疾病的早期[3]。盡早改善和保護(hù)β細(xì)胞功能是2型糖尿病治療的關(guān)鍵。早期使用具有抗β細(xì)胞凋亡作用的藥物，如新一代的腸促胰素類藥物，具有改善β細(xì)胞功能、延緩2型糖尿病進(jìn)展的潛能。

基于腸促胰素治療是近年來糖尿病領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，胰高血糖素樣肽1(GLP-1)是腸促胰素的一種，其獨(dú)特的生理效應(yīng)引發(fā)了人們的廣泛關(guān)注。GLP-1經(jīng)腸道細(xì)胞分泌，血糖依賴性刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素；促進(jìn)β細(xì)胞增殖、減少凋亡，但天然GLP-1在體內(nèi)易被二肽基肽酶4(DPP-4)降解而失活。人GLP-1類似物——利拉魯肽將GLP-1第34位賴氨酸替換為精氨酸，并在26位增加了一個(gè)16碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈，與天然GLP-1保持97%的同源性，既克服了天然GLP-1易被降解的缺點(diǎn)，又保留了天然GLP-1的多重生理作用，不僅能按需促進(jìn)胰島素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，還具有抑制胰島β細(xì)胞凋亡、延緩胃排空和可能保護(hù)心血管系統(tǒng)等作用[4]。本文將從基礎(chǔ)和臨床角度系統(tǒng)闡述利拉魯肽早期治療及長期持續(xù)應(yīng)用的多重獲益。

利拉魯肽早期應(yīng)用，有效改善胰島β細(xì)胞功能

盡早改善和保護(hù)β細(xì)胞功能是糖尿病治療的關(guān)鍵。多項(xiàng)基礎(chǔ)研究證實(shí)利拉魯肽對β細(xì)胞具有保護(hù)作用，可改善β細(xì)胞功能從而發(fā)揮降糖作用。一項(xiàng)對年齡為10周的雄性db/db和m/m小鼠接受利拉魯肽持續(xù)治療2周的研究中，采用激光捕捉顯微解剖和即時(shí)的RTPCR研究胰島核心區(qū)域的基因表達(dá)譜的變化。結(jié)果顯示利拉魯肽可改善db/db小鼠的代謝變量和胰島素敏感性，同時(shí)增加兩種小鼠的葡萄糖刺激胰島素分泌，減少db/db小鼠甘油三酯。該研究結(jié)果表明，利拉魯肽不僅可直接調(diào)節(jié)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)來增加β細(xì)胞數(shù)量；還可通過抑制氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，減輕糖脂毒性，從而減少β細(xì)胞凋亡[5]。

多項(xiàng)臨床研究證實(shí)利拉魯肽可改善胰島β細(xì)胞的分泌功能。一項(xiàng)納入39例2型糖尿病患者隨機(jī)接受0.65、1.25或1.9mg/d的利拉魯肽或安慰劑治療14周的研究中，通過靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)的平均胰島素來評定葡萄糖效應(yīng)和胰島素敏感性。結(jié)果證實(shí)利拉魯肽可改善第一時(shí)相和第二時(shí)相胰島素分泌，同時(shí)改善高血糖時(shí)精氨酸刺激的胰島素分泌。1.25和1.9mg/d劑量組的利拉魯肽均可顯著增加第一時(shí)相胰島素分泌(P<0.05)[6]。LEAD系列研究中用穩(wěn)態(tài)模型評估間接評估利拉魯肽對β細(xì)胞功能的改善。LEAD-1研究納入1041例HbA1c均值8.4%的2型糖尿病患者，試驗(yàn)組為不同劑量利拉魯肽(0.6、1.2、1.8mg/d)聯(lián)合格列美脲(2～4mg/d)治療，對照組為羅格列酮(4mg/d)聯(lián)合格列美脲(2～4mg/d)或格列美脲單藥治療，觀察26周。該研究結(jié)果顯示：與羅格列酮聯(lián)合格列美脲組相比，利拉魯肽(1.8mg或1.2mg)聯(lián)合格列美脲治療組的HOMA-β增加均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)[7]。同樣，LEAD-2研究納入1091例基線HbA1c7%～11%的2型糖尿病患者，隨機(jī)分配至不同劑量利拉魯肽(0.6、1.2、1.8mg/d)聯(lián)合二甲雙胍治療組，二甲雙胍單藥治療組、二甲雙胍聯(lián)合格列美脲組(4mg/d)，給藥26周，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，利拉魯肽(1.8mg或1.2mg)聯(lián)合二甲雙胍的治療組均可顯著改善患者HOMA-β指數(shù)(P<0.05)[8]。Matthews等在2010年對LEAD研究進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果顯示：利拉魯肽的應(yīng)用可增加自基線的胰島HOMA-β指數(shù)；并減少自基線的胰島素原與胰島素比值(P/IR)[9]。可見，以GLP-1為基礎(chǔ)的降糖治療方案早期應(yīng)用可有效改善2型糖尿病患者的胰島素分泌。

利拉魯肽兼顧空腹和餐后血糖，早期應(yīng)用，效果更優(yōu)

嚴(yán)格的血糖控制可以有效減少糖尿病相關(guān)的微血管和大血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后，減輕患者負(fù)擔(dān)。一項(xiàng)納入13例2型糖尿病患者觀察2周的研究結(jié)果顯示，利拉魯肽組2型糖尿病患者在注射后的24小時(shí)內(nèi)，血糖水平持續(xù)低于安慰劑組[10]。利拉魯肽半衰期長達(dá)13小時(shí)，每日1次皮下注射，可24小時(shí)持續(xù)發(fā)揮降糖作用[11]。與GLP-1的多重生理效應(yīng)一致，利拉魯肽可有效改善患者空腹和餐后血糖，實(shí)現(xiàn)HbA1c達(dá)標(biāo)。利拉魯肽具有全面的降糖作用，且其注射時(shí)間非常靈活，無需拘泥于餐前注射，同樣可顯著降低餐后血糖[12]。LEAD-1和LEAD-3研究對2型糖尿病患者早期應(yīng)用利拉魯肽后血糖水平的變化進(jìn)行了研究。LEAD-1研究中，納入既往口服單藥或聯(lián)合治療效果不佳的HbA1c均值8.4%的2型糖尿病患者，結(jié)果顯示，治療26周后，利拉魯肽1.2mg、1.8mg組空腹血糖(FPG)下降1.6mmol/L，羅格列酮組FPG下降0.9mmol/L，安慰劑組FPG增加0.9mmol/L；利拉魯肽1.2mg、1.8mg組餐后血糖(PPG)下降2.5～2.7mmol/L，羅格列酮組PPG下降1.8mmol/L，安慰劑組PPG下降0.4mmol/L[7]，利拉魯肽1.2mg、1.8mg組顯著改善FPG、PPG，均優(yōu)于羅格列酮組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。利拉魯肽對空腹、餐后血糖良好的控制效果同樣在LEAD-3研究中得到證實(shí)。該研究納入746例早期2型糖尿病患者(36.5%只接受生活方式干預(yù)，63.5%使用未達(dá)最高劑量二分之一的口服藥單藥治療2個(gè)月)，隨機(jī)分組接受，每日1次的利拉魯肽1.2mg、1.8mg單藥治療或格列美脲8mg單藥治療52周，結(jié)果顯示，利拉魯肽1.2mg、1.8mg治療后空腹血糖(FPG)分別下降0.84、1.42 mmol/L，均顯著優(yōu)于格列美脲組(FPG下降0.29 mmol/L)，P<0.05，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。利拉魯肽1.2mg、1.8mg治療后FPG分別下降1.71、2.08mmol/L，利拉魯肽1.8mg治療后餐后血糖下降顯著優(yōu)于格列美脲組(2.08 vs 1.36mmol/L，P<0.05)[13]?？梢?，2型糖尿病患者盡早使用利拉魯肽，無論單藥還是聯(lián)合治療，與基線相比，利拉魯肽均可有效降低患者的空腹和餐后血糖。

各國指南都推薦了2型糖尿病血糖控制目標(biāo)(HbA1c為6.5%～7.0%)。已有證據(jù)顯示HbA1c降低到7%或以下可減少糖尿病微血管并發(fā)癥，如果在診斷糖尿病后立即良好控制血糖，可以減少遠(yuǎn)期大血管疾病。利拉魯肽在2型糖尿病早期應(yīng)用的臨床研究顯示HbA1c水平顯著下降。既往使用口服藥血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用利拉魯肽后HbA1c的下降均呈現(xiàn)優(yōu)于既往治療的趨勢。LEAD-1研究中，利拉魯肽(0.6、1.2、1.8mg/d)聯(lián)合格列美脲與羅格列酮4mg/d或安慰劑聯(lián)合格列美脲(2～4mg/d)治療26周后，利拉魯肽(1.2或1.8mg)聯(lián)合格列美脲組HbA1c值均下降1.1%，顯著優(yōu)于羅格列酮聯(lián)合格列美脲組(-1.1% vs-0.4%，P<0.0001)[7]；在LEAD-2研究中，利拉魯肽1.2mg和1.8mg加用二甲雙胍治療治療26周后，HbA1c值均下降1.0%，顯著優(yōu)于二甲雙胍單藥治療(-1.1% vs+0.1%，P<0.0001)[8]。另一項(xiàng)利拉魯肽與西格列汀頭對頭的研究中，在使用二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽或西格列汀，利拉魯肽1.2mg和1.8mg組治療26周后HbA1c分別下降1.2%和1.5%，西格列汀組HbA1c下降0.9%[14]。上述三項(xiàng)研究結(jié)果均表明，既往使用其他口服降糖藥物治療療效不佳的2型糖尿病患者，聯(lián)合利拉魯肽治療后，可顯著降低患者HbA1c，此外，上述研究還提示，利拉魯肽1.2mg和1.8mg治療組的HbA1c達(dá)標(biāo)率(<7%)均顯著高于對照組：利拉魯肽1.2mg與格列美脲聯(lián)合治療組高于羅格列酮與格列美脲聯(lián)合組(35% vs 22%，P=0.0005) ，利拉魯肽1.8mg與格列美脲聯(lián)合治療組高于羅格列酮與格列美脲聯(lián)合組(42%vs 22%，P<0.0001)[7]；利拉魯肽1.2mg與二甲雙胍聯(lián)合治療組顯著高于二甲雙胍與西格列汀聯(lián)合組(44%vs 22%，P<0.0001)，利拉魯肽1.8mg與二甲雙胍聯(lián)合治療組顯著高于二甲雙胍與西格列汀聯(lián)合組(55% vs 22%，P<0.0001)[14]。可見，對于早期2型糖尿病患者盡早應(yīng)用利拉魯肽，可有效降低HbA1c，并使更多患者治療后達(dá)到ADA指南建議的HbA1c<7%目標(biāo)。

新近EVIDENCE研究結(jié)果提示在糖尿病早期使用利拉魯肽可為患者帶來更大臨床獲益。該項(xiàng)研究對納入既往使用一種、兩種或三種以上OAD或胰島素基礎(chǔ)上聯(lián)用或不聯(lián)用OAD治療的患者按病程及既往治療背景進(jìn)行分層，分別為糖尿病病程(0～5年；6～10年；≥10年)，分析利拉魯肽治療1年后的HbA1c下降程度。研究數(shù)據(jù)顯示，與糖尿病病程＞10年的受試者相比，病程為0～5年的受試者使用利拉魯肽治療1年有更大幅度的HbA1c降低(1.22%和0.76%；P<0.001)；在不同的基礎(chǔ)治療中，與聯(lián)合使用≥3種OAD或胰島素(±OAD)的患者相比，聯(lián)合使用1種OAD者有更大幅度的HbA1c降低(1.4%和0.74%；P<0.001)[15]。這表明，在糖尿病病程較短并且基礎(chǔ)治療較少的患者中，利拉魯肽可實(shí)現(xiàn)更佳的治療效應(yīng)，提示利拉魯肽在2型糖尿病患者中應(yīng)盡早使用。

利拉魯肽長期使用，多重獲益

2型糖尿病患者往往還合并多重危險(xiǎn)因素，如高血壓、脂代謝紊亂等，增加患者不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，因此2型糖尿病患者需要強(qiáng)調(diào)綜合管理，各國2型糖尿病指南均建議糖尿病治療應(yīng)綜合考慮血糖、血壓和血脂水平的管理，還應(yīng)避免體重增加和低血糖發(fā)生。與傳統(tǒng)降糖藥相比，基于GLP-1的多重效應(yīng)，早期使用以利拉魯肽為基礎(chǔ)的降糖治療方案，除了全面有效降糖之外，長期使用還可帶來降糖以外的多重獲益。

血糖達(dá)標(biāo)已經(jīng)不是2型糖尿病治療的唯一目標(biāo)。利拉魯肽降血糖之外的臨床獲益包括減輕患者體重、降低收縮壓等作用。一些利拉魯肽延長期的研究結(jié)果證實(shí)了其長期應(yīng)用的多重獲益。LEAD-3延長研究旨在對比利拉魯肽與格列美脲長期治療的獲益與安全性，長達(dá)2年的治療結(jié)果顯示：利拉魯肽1.2mg、1.8mg及格列美脲治療均可降低患者收縮壓水平，利拉魯肽1.2mg治療組收縮壓下降幅度與格列美脲治療組相當(dāng)(2.1mmHg vs 0.7mmHg，P=0.29)，利拉魯肽1.8mg組患者收縮壓降幅顯著高于格列美脲組(3.6mmHg vs 0.7mmHg，P<0.01)；利拉魯肽1.2mg、1.8mg治療2年患者體重分別下降2.7kg和2.1kg，格列美脲組患者體重持續(xù)增加1.1kg，利拉魯肽1.2mg組和1.8mg組治療后患者體重的改善均顯著優(yōu)于格列美脲組(P值均為0.0001)[16]。LEAD-2延長研究結(jié)果與LEAD-3研究結(jié)果相似。LEAD-2主體研究完成后590例患者又繼續(xù)完成為期2年的延長研究，結(jié)果顯示：與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍相比，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療2年，不僅患者的HbA1c持續(xù)改善，利拉魯肽1.8mg和1.2mg組的體重也分別降低2.9kg和3.0kg，提示利拉魯肽可長期有效減輕體重。Jendle等的分析顯示，在LEAD-2研究中利拉魯肽減輕體重的主要原因是脂肪組織減少(占全部減少量的2/3)，并主要體現(xiàn)在內(nèi)臟脂肪的減少(內(nèi)臟脂肪的減少比例約是皮下脂肪的2倍)[17]，內(nèi)臟脂肪與高血壓、血脂異常和2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，脂肪組織減少也可能與收縮壓及血脂水平降低相關(guān)。另一項(xiàng)與西格列汀頭對頭對照研究的延長期結(jié)果顯示，利拉魯肽治療的患者在用藥1.5年后，利拉魯肽不僅可持續(xù)有效改善患者血糖水平，且患者體重減輕，血壓和血脂等改善均獲得持續(xù)良好改善，患者輕度低血糖發(fā)生極少[18]。上述研究表明，利拉魯肽除更能有效地控制血糖之外，還具有減輕體重、降低血壓、低血糖風(fēng)險(xiǎn)小等多重益處，對2型糖尿病患者長期的血糖控制和管理非常重要。

同樣，在臨床實(shí)踐中利拉魯肽也表現(xiàn)出長期有效性和安全性。一項(xiàng)意大利糖尿病門診對205名2型糖尿病患者給予利拉魯肽治療，并進(jìn)行為期2年的臨床隨訪中，納入的糖尿病患者病程≤5年者占21%，病程>15年者占32%；基線體質(zhì)指數(shù)≤30kg/m2者占38%，給藥方案中利拉魯肽作為添加治療為39%，作為替換治療為61%；其中與胰島素聯(lián)用者為20%。經(jīng)歷為期2年的隨訪觀察，結(jié)果顯示：利拉魯肽治療可使更多患者HbA1c達(dá)標(biāo)。利拉魯肽在臨床實(shí)際應(yīng)用中同樣對患者的血糖控制、體重減輕、血壓和腰圍等指標(biāo)改善均獲得持續(xù)良好療效[19]。

總結(jié)

2型糖尿病是進(jìn)展性疾病，患者的胰島β細(xì)胞數(shù)量和功能呈進(jìn)行性下降。很多糖尿病患者由于存在低血糖、體重增加等種種顧慮而不愿起始或難以維持降糖治療，加之β細(xì)胞功能進(jìn)行性的減退，使得血糖水平持續(xù)升高，增加糖尿病并發(fā)癥和血壓、血脂紊亂的風(fēng)險(xiǎn)。基于GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物明確的降糖療效，以及對體重和低血糖的獨(dú)特安全性，ADA及EASD共識(shí)建議，GLP-1受體激動(dòng)劑可作為2型糖尿病患者的治療選擇，尤其是在初始治療失敗及重點(diǎn)考慮體重減輕或低血糖的風(fēng)險(xiǎn)下。人GLP-1類似物利拉魯肽可改善β細(xì)胞功能、減少β細(xì)胞凋亡，無論單藥或聯(lián)合其他降糖藥物治療，均能有效改善2型糖尿病患者血糖水平，降低低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還可有效控制體重增加和收縮壓升高。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，2型糖尿病患者盡早應(yīng)用利拉魯肽可有效降低患者血糖，提高降糖達(dá)標(biāo)率，且安全性良好，可使患者盡早獲益，長期使用，更有多重獲益。利拉魯肽良好的降糖作用在臨床實(shí)踐中也得到了充分的驗(yàn)證，將為更多2型糖尿病患者帶來新的希望。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國2型糖尿病防治指南(2010年版).中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社,2010.

[2]Matthews DR, Cull CA, Stratton IM, et al.UKPDS 26: Sulphonylurea failure in non-insulin-dependent diabetic patients over six years.UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Diabet Med, 1998,15(4):297-303.

[3]Donath MY, Halban PA, et al.UKPDS 26: Decreased beta-cell mass in diabetes: significance, mechanisms and therapeutic implications.Diabetologia, 2004, 47(3):581-589.

[4]Nauck MA.Unraveling the science of incretin biology.Am J Med, 2009,122(6 Suppl):S3-S10.

[5]Shimoda M, Kanda Y, Hamamoto S, et al.The human glucagonlike peptide-1 analogue liraglutide preserves pancreatic beta cells via regulation of cell kinetics and suppression of oxidative and endoplasmic reticulum stress in a mouse model of diabetes.Diabetologia, 2011,54(5):1098-1108.

[6]Vilsboll T, Brock B, Perrild H, et al.Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, improves pancreatic B-cell function and argininestimulated insulin secretion during hyperglycaemia in patients with Type 2 diabetes mellitus.Diabet Med, 2008, 25(2):152-156.

[7]Marre M, Shaw J, Brandle M, et al.Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with Type 2 diabetes (LEAD-1 SU).Diabet Med, 2009, 26(3):268-278.

[8]Nauck M, Frid A, Hermansen K, et al.Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin,in type 2 diabetes: the LEAD (liraglutide effect and action in diabetes)-2 study.Diabetes Care, 2009, 32(1):84-90.

[9]Matthews D, et al.Liraglutide improves B-cell function assessed by HOMA-B and proinsulin to insulin: meta analysis of six clinical trials.Diabetes, 2010, 59 (Suppl 1): S1513.

[10]Degn KB, Juhl CB, Sturis J, et al.One week's treatment with the longacting glucagon-like peptide 1 derivative liraglutide (NN2211) markedly improves 24-h glycemia and alpha- and beta-cell function and reduces endogenous glucose release in patients with type 2 diabetes.Diabetes,2004, 53(5):1187-1194.

[11]Nauek MA, Kleine N, Orskov C, et al.Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1(7-36 amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patient.Diabetologia, 1993, 36:741-744.

[12]Flint A, Kapitza C, Hindsberger C, et al.The once-daily human glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analog liraglutide improves postprandial glucose levels in type 2 diabetes patients.Adv Ther, 2011,28(3):213-226.

[13]Garber A, Henry R, Ratner R, et al.Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial.Lancet, 2009,373(9662):473-481.

[14]Pratley RE, Nauck M, Bailey T, et al.Liraglutide versus sitagliptin for patients with type 2 diabetes who did not have adequate glycaemic control with metformin: a 26-week, randomised, parallel-group, openlabel trial.Lancet, 2010, 24, 375(9724):1447-1456.

[15]Presented at the 49th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD), 23–27 September 2013, barcelona,Spain.

[16]Garber A, Henry RR, Ratner R,et al.Liraglutide, a once-daily human glucagon-like peptide 1 analogue, provides sustained improvements in glycaemic control and weight for 2 years as monotherapy compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes.Diabetes Obes Metab, 2011,13(4): 348-356.

[17]Nauck M, Frid A, Hermansen K, et al.Long-term efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride and placebo, all in combination with metformin in type 2 diabetes: 2-year results from the LEAD-2 study.Diabetes Obes Metab, 2013, 15(3):204-212.

[18]Pratley RE, Nauck MA, Bailey T, et al.Efficacy and safety of switching from the DPP-4 I nhibitor sitagliptin to the human GLP-1 analog liraglutide after 52 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized, open-label trial.Diabetes Care, 2012,35(10):1986-1993.

[19]Ponzani P.Long-term effectiveness and safety of liraglutide in clinical practice.Minerva Endocrinol, 2013, 38(1):103-112.