芪藶強心膠囊改善慢性收縮性心力衰竭患者血管內皮功能的臨床觀察

武雙平，常麗萍，袁國強，李彥霞

絡病論壇

芪藶強心膠囊改善慢性收縮性心力衰竭患者血管內皮功能的臨床觀察

武雙平，常麗萍，袁國強，李彥霞

目的觀察芪藶強心膠囊對慢性收縮性心力衰竭患者血管內皮功能的影響。方法將130例慢性心力衰竭患者隨機分為對照組和治療組，對照組60例在常規治療基礎上口服卡托普利片，12.5 mg/次，每天3次；治療組70例在常規治療基礎上口服芪藶強心膠囊，4粒/次，每天3次。療程均為4周。分別觀察2組患者治療前后血漿內皮素(ET)、一氧化氮(CNO)、降鈣素基因相關肽(CGRP)、血清N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平以及心臟超聲心動圖等指標變化。結果治療4周后，治療組患者血清ET水平明顯下降，NO、CGRP水平顯著上升(t=7.694、117.850、27.727，P均<0.01)，血清NT-proBNP水平明顯降低(t=26.862，P<0.01)，且治療組均明顯優于對照組(P<0.05，P<0.01)。2組心功能及中醫證候均明顯改善，治療組總有效率均優于對照組(χ2=2.357、2.589，P<0.05)。與治療前比較，2組治療后LVEDD、LVESD均下降，LVEF明顯提高(P均<0.01)，且治療組優于對照組(P<0.05，P<0.01)。結論芪藶強心膠囊可保護慢性心收縮性力衰竭患者血管內皮功能，改善心力衰竭癥狀及程度，有效治療慢性收縮性心力衰竭。

芪藶強心膠囊；心力衰竭，慢性，收縮性；血管內皮功能；總有效率

心力衰竭是各種致病因素導致心肌結構改變和舒縮功能障礙，心排血量不足以維持組織代謝需要的一種病理狀態，屬于各種心血管疾病的終末階段,發病機制復雜。近年研究表明，血管內皮功能障礙在心力衰竭的發病過程中起著十分重要的作用，可能是慢性心力衰竭患者病情惡化的重要因素之一[1]。中醫藥學的整體觀念辨證論治在心力衰竭這類復雜疾病的治療上體現了較明顯的優勢[2]。芪藶強心膠囊是在中醫絡病理論指導下研制的中藥復方，前期臨床循證醫學研究證實芪藶強心膠囊降低慢性心力衰竭患者N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平，改善心功能，提高左室射血分數(LVEF)，有效改善生活質量[3]。基礎研究證實其具有保護壓力超負荷大鼠心肌毛細血管內皮，保護線粒體結構和功能，改善心肌能量代謝等作用[4，5]。本研究欲在前期研究的基礎上觀察芪藶強心膠囊對慢性收縮性心力衰竭患者血管內皮功能的保護作用，以期為臨床用藥提供試驗依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究對象來自河北醫科大學附屬以嶺醫院2012年7月—2014年5月在門診就診或病房住院的慢性收縮性心力衰竭患者，慢性心力衰竭診斷標準參照“中國心力衰竭診斷和治療指南2014”[6]，心功能分級標準參照美國紐約心臟協會(NYHA) 心功能分級標準[7]。入選標準:(1)NYHA II～III級；(2)LVEF≤40%,(3)年齡<70歲；(4)原發病為冠心病和/或高血壓患者；(5)簽署知情同意書，自愿接受臨床試驗者。排除標準：(1)診斷不明確者；(2)妊娠或哺乳期婦女；(3)伴有急性心肌梗死、不穩定型心絞痛，二度Ⅱ型以上傳導阻滯、心源性休克、致命性心律失常、慢性腎功能不全、腫瘤、自身免疫性疾病，以及心力衰竭合并未控制的感染，合并嚴重的肺、 肝、 腎功能障礙，內分泌系統、 造血系統等嚴重原發性疾病及因洋地黃類藥物中毒導致心力衰竭癥狀加重者。

入選慢性心力衰竭患者130例，其中男60例，女70例，平均年齡(64.1±17.2)歲；病程2～10(6.1±2.4)年；原發病：冠心病50例，高血壓110例；心功能NYHA分級II級70例，III級60例。將130例患者隨機分為對照組60例和治療組70例。臨床基線資料見表1。

1.2 治療方法 慢性心力衰竭的常規治療包括利尿劑、ACEI類、β-受體阻滯劑、ARB類等藥物治療[6]。對照組在常規治療的基礎上口服卡托普利片12.5 mg，每天3次；治療組在常規治療基礎上口服芪藶強心膠囊(石家莊以嶺藥業股份有限公司生產)4粒，每天3次。療程均為4周。

1.3 觀測指標 采用放射免疫法觀察2組患者治療前后血漿內皮素(ET)、降鈣素基因相關肽(CGRP)水平變化，采用硝酸還原酶法檢測血清一氧化氮(CNO)水平變化，全自動化學發光免疫分析法檢測血清 NT-proBNP 變化水平，彩色超聲心動圖檢測心功能，并檢測治療前后肝腎功能及電解質的變化。

1.4 療效判定標準[8]

1.4.1 心功能療效判定標準：依據“中國心力衰竭診斷和治療指南2014”[6]心功能判定標準，顯效：心功能達到I級或心功能提高2級及以上，癥狀、體征及各項檢查明顯改善者；有效：心功能提高1級，但不足2級，癥狀、體征及各項檢查有所改善；無效：心功能分級無變化或者惡化者。以(顯效+有效)/總例數×100%計算總有效率。

1.4.2 中醫證候療效判定標準：中醫證候觀察心悸、氣短、面浮肢腫、畏寒肢冷、倦怠乏力、胸部悶痛、自汗、小便短少，依據無、輕、中、重采用0～3分半定量計分法。顯效：臨床癥狀基本或完全消失，證候積分減少>70%；有效：臨床癥狀明顯好轉，證候積分減少30%～70%；無效：治療后證候積分減少<30%。以(顯效+有效)/總例數×100%計算總有效率。

1.5 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件進行分析。計數資料以率表示，采用χ2檢驗，計量資料(均值±標準差)表示，組間比較采用t檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床資料比較 2組治療前年齡、性別、病程、心功能分級等方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

2.2 治療前后血管內皮功能變化比較 治療前2組血清ET、 NO、CGRP水平無顯著性差異(P>0.05)；治療組治療后較治療前血清ET水平明顯下降(t=87.694，P<0.01)，血清NO、CGRP水平明顯上升(t=117.850、27.727，P<0.01)；與對照組治療后比較，治療組ET明顯下降，NO、 CGRP顯著上升(t=6.530、5.955、9.748，P<0.05，P<0.01)。見表2。

2.3 治療前后血清NT-proBNP水平變化比較 治療前2組血清NT-proBNP水平無顯著性差異(P>0.05)；治療4周后，對照組和治療組血清NT-proBNP水平與治療前比較均明顯下降[(856.7±79.3)pg/ml vs.(1 425.9±96.4)pg/ml，(468.5±84.5)pg/ml vs. (1 450.4±76.6)pg/ml，t=242.253、892.953，P<0.01]；與對照組治療后比較，治療組血清NT-proBNP水平明顯降低(t=26.862，P<0.01)。

2.4 治療前后心功能及中醫證候比較 治療4周后，治療組心功能和中醫證候均有改善，治療組心功能和中醫證候總有效率優于對照組(χ2=2.357、2.589，P<0.05)。見表3。

注：與治療前比較，aP<0.01；與對照組治療后比較，bP<0.05，cP<0.01

注：與對照組比較，aP<0.05

2.5 治療前后超聲結果 治療前2組左心室舒張末期內徑 (LVEDD)、左心室收縮末期內徑(LVESD)、左心室射血分數(LVEF)無顯著性差異(P>0.05)；對照組治療后與治療前比較LVEDD、LVESD均下降(t=31.722、41.828，P<0.05)；LVEF明顯提高(t=15.492，P<0.05)，治療組治療后與治療前比較LVEDD、LVESD均明顯下降(t=78.822、27.540，P<0.01)；EF顯著提高(t=28.154，P<0.01)；與對照組治療后比較，治療組LVEDD、LVESD、LVEF改善有顯著性差異(t=4.958、0.218、7.892，P<0.05，P<0.01)，見表4。

注:與治療前比較，aP<0.05，bP<0.01；與對照組治療后比較，cP<0.05，dP<0.01

2.4 不良反應 治療期間對照組發生不良反應1例(1.67%)，表現為心悸。服藥4周后2組均未見明顯的不良反應，未見肝腎功能損害和明顯的電解質紊亂。

3 討 論

心力衰竭是心血管疾病患者的最終階段，是心血管疾病死亡的主要原因之一。現代醫學認為心力衰竭是包括血流動力學異常和神經內分泌系統過度激活的復雜疾病，血流動力學異常及神經內分泌過度激活可導致血管內膜增厚、冠狀動脈微血管結構功能損傷[9]，微血管內皮功能損傷、炎性因素、血管栓塞等可引起心肌灌注不足、能量代謝異常并與心室重構的發生密切相關[10]。由高血壓、冠心病等導致慢性心力衰竭可損害血管內皮功能甚至導致心肌微血管結構破壞，引發心肌灌注不足，臟器循環功能障礙可直接導致臟器功能的損害，Meyer等[11]研究顯示慢性心力衰竭早期即存在著內皮功能不全，且心力衰竭的嚴重程度與內皮損害程度有關。正常的血管內皮結構和功能可保持心臟、微循環功能和內環境穩定[12]，血管內皮細胞釋放的NO、ET失衡造成內皮依賴性血管舒縮異常，動脈阻力增加，心肌細胞壞死、纖維化、心肌肥厚，從而使泵功能受損，從而出現明顯的不適癥狀[1]。目前研究表明NO具有舒張血管、抑制血管平滑肌細胞增殖、抑制血小板聚集等作用，在體內可有效保護心血管系統[13]，其對維持正常的血管內皮細胞結構及功能完整性起著非常重要的作用[14]。ET是由21個氨基酸組成的多肽物質，是血管內皮細胞分泌的最強縮血管肽，具有強大的縮血管及正性肌力作用。CGRP由37個氨基酸組成，與受體結合后，使ATP產生，增加心臟指數和心肌收縮力，促進前列環素釋放，發揮舒血管效應，是體內最強的血管擴張劑之一[15]，因此血清NO、ET、CGRP水平是可以反映血管內皮功能的重要指標。心室重構是心力衰竭基本病理機制，重構的心肌中，心室肌細胞受牽張刺激后釋放了NT-proBNP，因此它是一項反映心臟損傷的金指標[16]，因此該研究觀察了慢性心力衰竭患者血清NT-proBNP水平變化來反映心力衰竭的治療效果。

慢性心力衰竭屬于中醫“心積、心水”范疇，表現為心悸氣短、難以平臥、水腫等，是多種心血管或其他臟器疾病引起的心功能代償不全的后期轉歸。運用絡病理論探討慢性心力衰竭發病機制，認為心力衰竭以氣陽虛乏為發病之本，氣虛失于推動溫煦導致脈絡瘀阻，津血互換障礙發為水飲停聚為關鍵病理環節，絡息成積為其發展加重的結果，與西醫學提出的多重因素導致心室重構是心力衰竭發生發展的病理機制相吻合[17]。針對心力衰竭“氣陽虛乏、絡瘀水停、絡息成積”的中醫病機，確立“氣血水同治分消”治療組方原則，研制出芪藶強心膠囊。組方中黃芪、制附子為君藥，黃芪益氣利水以治心氣虛乏之本，配伍附子補氣溫陽、固表止汗，人參、黃芪相須為用，人參益元氣、黃芪補衛氣；丹參、紅花活血行血，通利脈絡；葶藶子、香加皮、澤瀉強心利水；佐以玉竹養心陰防利水傷正，陳皮暢氣機防壅補氣滯，桂枝為使溫陽通絡兼引藥入絡。諸藥合效則心氣充，陽氣復，脈絡通，水腫消，心慌氣短、不能平臥、尿少水腫諸癥自除。

該研究表明芪藶強心膠囊能夠有效保護慢性心力衰竭患者血管內皮，改善心功能和中醫證候，提高心臟射血分數，且無明顯不良反應。進一步佐證了芪藶強心膠囊可有效改善慢性心力衰竭患者的血管內皮功能，有效防治慢性心力衰竭。

1 黃妹芬.單硝酸異山梨醋對冠心病心力衰竭患者血管內皮功能的影響[J].吉林醫學,2007,28(2):171-173.

2 Stenestrand U, Lindback J，Wallcntin L, et al. Long-term outcome of primary percutancous coronary intervention vs prchospital and in-hospital thrombolysis for paticnts with ST-elevation myocardial infarction [J]. JAMA, 2006, 296(14):1749-1756.

3 Li XL,Zhang J,Huang J,et al.A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Parallel-Group, Placebo-Controlled Study of the Effects of Qili Qiangxin Capsules in Patients With Chronic Heart Failure [J].J Am Coll Cardiol，2013,62(12)：1065-1072.

4 Zhang JF,Wei C,Wang HT,et al.Protective effect of Qili Qiangxin capsule on energy metabolism and myocardial mitochondria in pressure overload heart failure rats [J]. Evid Based Complement Alternat Med,2013：378298[Epub 2013 Sep 2]

5 楊立波,陳延軍,張喜芬.芪藶強心膠囊治療慢性收縮性心力衰竭的臨床研究[J].疑難病雜志,2010,9(10):805-807.

6 中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2014[J].中華心血管病雜志，2014，,4(2)：98-104.

7 ACC/AHA Task Force. Guideline for the evaluation and mament of heart failure[J]. Circulation，1995，(92):2764-2784.

8 張軍芳,魏聰,王宏濤,等.脈絡學說指導慢性心力衰竭病機與組方探討[J].中醫雜志,2013,51(14):1221-1225.

9 孫莉,李樹青.高血壓致左室肥厚的發生機制及其治療進展[J].中國心血管病研究雜志,2007,5(4):315-317.

10 王瑋,方志成,黃從新.心血管疾病與心肌微血管病變關系研究現狀[J].心血管病學進展,2006,27(4):463-466.

11 Meyer B, Mortl D, Strecker K, et al. Flow-mediated vasodilation predicts outcome in patients with chronic heart failure: comparison with B-type natriuretic peptide [J]. J Am Coll Cardiol, 2005, 46(6): 1011-1018.

12 Schulz R, Rassaf T, Massion PB,et al. Recent advances in the understanding of the role of nitric oxide in cardiovascular homeostasis [J].Pharmacol Ther, 2005, 108(3): 225-256.

13 Hattori Y, Kasai K, Gross S. NO suppresses while peroxynitrite sustains NF-kappa B: a paradigm to rationalize cytoprotective and cytotoxic actions attribrted to NO [J]. Cardiovasc Res, 2004, 63(1):31-40.

14 Ester WA, Coena S, Peter H, et al. Protective role of endothelial nitric oxide synthase[J]. J Pathol, 2003, 56(1):8-17.

15 吳蘭,李元建.降鈣素基因相關膚和高血壓研究進展[J].醫學理論與實踐，2007,20(1):27-30.

16 Galema TW，Yap SC，Geleijnes ML，et al. Early detection of left ventricular dysfunction by Doppler tissue imaging and N-terminalpro-B-type natriuretic peptide in patients with symptomatic serene aortic stenosis[J]. JAM Soc Echocardiogr，2007(10):34.

17 袁國強,李彥霞,魏聰.從脈絡學說論治慢性心力衰竭[J].中國中醫基礎醫學雜志,2012,18(8):820-822.

ClinicalobservationofQiliqiangxincapsulesimprovedvascularendothelialfunctiononpatientswithchronicsystolicheartfailure

WUShuangping*,CHANGLipingYUANGuoqiang,LIYanxia.

*DepartmentofCardiology,YilingHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050035,China

WUShuangping,E-mail：wushuangping@yiling.cn

ObjectiveTo observeQiliqiangxincapsule on vascular endothelial function of patients with chronic heart failure.Methods130 cases with chronic heart failure were randomly divided into control group (oral captopril tablets,12.5mg/times, three times a day in the conventional therapy) 60 cases, the treatment group (conventional treatment based on oral stilbene Lepidii cardiac capsules, 4/times, three times daily) in 70 cases, treatment for four weeks. Two groups of patients before and after treatment were observed plasma endothelin (ET), nitric oxide (NO), calcitonin gene-related peptide (CGRP), and left ventricular ejection fraction (EF) and other indicators of change.ResultsQiliqiangxintreatment group after 4 weeks of treatment, serum ET and NT-proBNP levels in patients decreased significantly(t=6.530,26.862，P<0.01), NO, CGRP levels increased significantly (t=5.955,9.748，P<0.05,P<0.01), significantly improved symptoms of heart failure, the total efficiency of the treatment group was significantly better than the control group (χ2=2.357,2.589，P<0.05).ConclusionQiliqiangxincapsules effectively protect endothelial function of patients with chronic systolic heart failure,and improve heart failure symptoms and the degree of chronic heart failure.

Qiliqiangxincapsules；Heart failure,chronic,systolic；Vascular endothelial function；Total efficiency

國家重點基礎研究發展計劃(973計劃)項目(No.2012CB518606)

050035 石家莊，河北醫科大學附屬以嶺醫院心內科(武雙平、袁國強、李彥霞)； 050017 石家莊,河北以嶺醫藥 研究院(常麗萍)

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.08.021

2014-06-15)