氧化應(yīng)激與糖尿病心肌病的研究進(jìn)展

呂琳，于珮綜述 于德民審校

綜 述

氧化應(yīng)激與糖尿病心肌病的研究進(jìn)展

呂琳，于珮綜述 于德民審校

氧化應(yīng)激；糖尿病心肌病；中藥

目前糖尿病的心血管并發(fā)癥已成為糖尿病患者的主要死因。越來越多的證據(jù)表明，糖尿病導(dǎo)致的心臟功能和結(jié)構(gòu)的改變獨(dú)立于高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病和其他已知的心臟疾病。糖尿病心肌病早期表現(xiàn)為無癥狀的舒張功能障礙，逐漸發(fā)展為心室順應(yīng)性下降、收縮功能受損，最終導(dǎo)致充血性心力衰竭。其發(fā)生、發(fā)展主要與多元醇通路、晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs )、蛋白激酶C(PKC)通路、己糖胺通路有關(guān)，而氧化應(yīng)激是各通路激活的中心環(huán)節(jié)[1]。隨著氧化應(yīng)激機(jī)制研究的逐步深入，近年來，糖尿病心肌病中西醫(yī)治療均已取得一定的成果。本文就氧化應(yīng)激與糖尿病心肌病的研究進(jìn)展綜述如下。

1 糖尿病心肌的氧化應(yīng)激狀態(tài)

大量的實(shí)驗(yàn)室和臨床研究均已證實(shí)，1型和2型糖尿病的活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)均產(chǎn)生增多，氧化應(yīng)激與糖尿病的發(fā)生及其并發(fā)癥(包括糖尿病心肌病)密切相關(guān)。線粒體的氧化應(yīng)激增強(qiáng)是糖尿病組織損傷的始動(dòng)因素。氧化—抗氧化體系的失衡導(dǎo)致了氧化應(yīng)激的出現(xiàn)。高血糖和胰島素抵抗使葡萄糖和脂肪酸氧化作用增加引起氧化應(yīng)激，致使線粒體內(nèi)ROS大量堆積。氧化應(yīng)激又加重糖尿病的代謝紊亂，如此惡性循環(huán)，糖尿病的并發(fā)癥便不斷惡化。糖尿病本身的抗氧化防御作用減弱進(jìn)一步增強(qiáng)氧化應(yīng)激的程度[2]。

1.1 ROS的來源 目前糖尿病心肌ROS的確切來源尚未完全明確，已知的來源包括線粒體呼吸鏈、NADPH氧化酶(NADPH oxidases，Nox)、黃嘌呤氧化酶、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)。

1.1.3 黃嘌呤氧化酶：黃嘌呤氧化還原酶可催化次黃嘌呤脫羧基氧化為黃嘌呤，并可繼續(xù)催化黃嘌呤被氧化為尿酸。依據(jù)作用底物不同，該酶存在2種形式，脫氫酶形式優(yōu)先使用NAD+作為電子受體，也可以提供電子給氧分子。通過蛋白水解和巰基氧化，哺乳動(dòng)物來源的黃嘌呤脫氫酶可以轉(zhuǎn)換為氧化酶的形式，后者很容易提供電子給氧分子，由此產(chǎn)生超氧陰離子和過氧化氫不伴有NAD+的減少。借助黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌醇的大量研究顯示，黃嘌呤氧化酶來源的ROS在慢性心力衰竭中起著重要作用[7]。黃嘌呤氧化酶在糖尿病自由基的生成中也扮演著重要的角色。1型糖尿病患者的血漿和肝臟黃嘌呤氧化酶和內(nèi)皮自由基產(chǎn)生增多，別嘌醇可阻斷這種改變。糖尿病小鼠心肌的黃嘌呤氧化酶活性增強(qiáng)，ROS產(chǎn)生增多，均可以通過別嘌醇的干預(yù)得到改善，因此黃嘌呤氧化酶是糖尿病心肌ROS的重要來源[8]。

1.1.4 一氧化氮合酶(NOS)：NOS是一組酶的統(tǒng)稱，其負(fù)責(zé)將精氨酸中的氮原子，在氧氣及其他輔助因素存在的環(huán)境下合成一氧化氮(NO)，輔助因素包括煙NADPH、黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、黃素單核苷酸(FMN)、亞鐵血紅素及四氫生物蝶呤(BH4)。NOS有3種異構(gòu)體，分別為神經(jīng)型一氧化氮合酶(nNOS)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)。其中巨噬細(xì)胞的iNOS在參與的免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要的作用。近年來發(fā)現(xiàn)，也存在于心血管系統(tǒng)，與其他NOS不同的是只在細(xì)胞受到刺激而被激活后才發(fā)揮功效，并且所生成的NO數(shù)量亦較多。證據(jù)表明，NOS(尤其是iNOS)參與了心臟的氧化應(yīng)激。對(duì)鏈脲佐菌素造模的糖尿病小鼠心臟的eNOS和 iNOS的研究發(fā)現(xiàn)，伴隨心臟功能的下降，與非糖尿病組比較二者活性和氧化應(yīng)激程度均明顯增加[9]。對(duì)糖尿病大鼠心臟缺氧復(fù)氧的研究發(fā)現(xiàn)，只有糖尿病大鼠心臟表達(dá)iNOS，eNOS表達(dá)程度與非糖尿病大鼠相同。非選擇性NOS抑制劑L-NAME、iNOS抑制劑L-NIL 及ROS清除劑硫脲均可顯著改善糖尿病心臟的缺氧后舒張功能障礙[10]。

1.2 抗氧化作用減弱 正常狀態(tài)下，機(jī)體的氧化—抗氧化體系處于平衡狀態(tài)。抗氧化體系包括抗氧化酶和抗氧化物質(zhì)。細(xì)胞內(nèi)的抗氧化酶主要有超氧化物歧化酶(super oxide dismutase，SOD)、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、血紅素氧化酶、硫氧還原蛋白。這些酶具有特異性，各自催化特定的反應(yīng)。而抗氧化物質(zhì)為非特異性的抗氧化劑，如α-生育酚(維生素E)、抗壞血酸(維生素C)、α-硫辛酸等。糖尿病大鼠心肌Mn-SOD和谷胱甘肽過氧化物酶活性減弱[11]。大量臨床研究也顯示，糖尿病患者的各種抗氧化酶活性降低。近年來發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病模型動(dòng)物組織的α-硫辛酸濃度降低，這與內(nèi)源性α-硫辛酸合成減少有關(guān)，究其原因是由于硫辛酸合成酶(lipoic acid synthase，LASY)的缺陷[12]。

2 糖尿病心肌病氧化應(yīng)激損傷的機(jī)制

2.1 多元醇通路 慢性高血糖可激活多元醇通路。醛糖還原酶的活性增強(qiáng)，使細(xì)胞內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)變成山梨醇，與此同時(shí)NADPH氧化為NADP+。 NADPH是還原型谷胱甘肽再生必不可少的一種輔因子，而還原型谷胱甘肽是ROS重要的清除劑。多元醇通路增加NADPH的消耗，從而擾亂細(xì)胞的氧化還原平衡。隨之增加的氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致DNA損傷及心肌細(xì)胞的凋亡。山梨糖醇也可以引起蛋白糖基化，導(dǎo)致AGEs的形成，造成組織損傷[13]。

2.2 AGEs AGEs 由葡萄糖非酶化反應(yīng)產(chǎn)生，損傷心肌主要通過以下方式：(1)AGEs修飾的蛋白質(zhì)失去原有功能；(2)細(xì)胞外基質(zhì)分子被AGEs修飾后，與其細(xì)胞表面受體的相互作用發(fā)生異常；(3)AGEs可通過與其受體結(jié)合和上調(diào)受體發(fā)揮對(duì)心肌有害的影響，誘導(dǎo)ROS 產(chǎn)生增多，這導(dǎo)致一些轉(zhuǎn)錄因子活化，如核因子-κB(huclear factor kappa B，NF-κB)。NF-kB反過來觸發(fā)幾個(gè)通路，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、TGF-β、Bcl-2、血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)的表達(dá)，導(dǎo)致心肌發(fā)生炎性反應(yīng)、纖維化、心肌肥大、心肌細(xì)胞凋亡等損傷。慢性高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激能夠增加糖尿病受試者AGEs水平[14]。AGEs可共價(jià)交聯(lián)細(xì)胞內(nèi)、外的蛋白，這是引起糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)鍵因素。膠原蛋白和彈性蛋白的交聯(lián)增加了心肌僵硬度，從而使心臟舒張功能受損[15]。

2.3 PKC通路激活 高血糖使心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及平滑肌細(xì)胞中的二酰甘油(DAG)從頭合成增加，進(jìn)而激活PKC。PKC激活觸發(fā)多個(gè)通路：eNOS減少、內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)增多，引起血流動(dòng)力學(xué)異常；TGF-β增多，促進(jìn)膠原沉積，導(dǎo)致心肌纖維化；NF-κB活化引起一系列心肌損傷；激活NOS，加重氧化應(yīng)激。PKC通路的激活導(dǎo)致微血管功能障礙，間質(zhì)膠原沉積，心肌細(xì)胞凋亡等多種病理生理途徑[16]。

2.4 己糖胺通路激活 正常情況下，僅有3%～5%葡萄糖是通過己糖胺旁路代謝的。而慢性高血糖可使己糖胺旁路活化。己糖胺旁路的活化引起肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣儲(chǔ)備的減少，擾亂了正常心肌細(xì)胞的鈣離子流，這將導(dǎo)致心肌的舒張功能障礙[17]。己糖胺旁路的活化還可導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡增加[18]。

3 抗氧化治療的現(xiàn)狀

目前，越來越多抗氧化劑在糖尿病心力衰竭的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭酗@示出保護(hù)性作用。具有抗氧化成分的多種中藥也在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃团R床試驗(yàn)中展現(xiàn)出明顯的治療優(yōu)勢(shì)。另外，基因治療也大有潛力。

3.1 2，2，6，6-四甲基-4-羥基呱啶氮氧自由基(tempol) tempol是具有膜滲透性的SOD類似物，具有減弱過氧亞硝酸鹽和ROS的作用。tempol治療可減輕STZ誘導(dǎo)糖尿病的心肌肥大和纖維化；可改善糖原合成酶3β(Glycogen synthase kinase 3β，GSK3β)的失活，從而阻止核因子ATc3(huclear factor of activated T-cells cytoplasmic 3，NFATc3)的轉(zhuǎn)錄，并且減弱PKCβ2和p38 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)信號(hào)通路。心臟的ROS減少和p22 phox的表達(dá)降低，說明tempol的作用是通過減弱氧化應(yīng)激實(shí)現(xiàn)的[19]。

3.2 曲美他嗪 曲美他嗪是一種具有抗氧化特性的抗心絞痛藥物，它可使心肌能量代謝由游離脂肪酸氧化轉(zhuǎn)化成葡萄糖氧化。該藥物對(duì)有缺血性和特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病的糖尿病心力衰竭患者療效顯著[20]。動(dòng)物研究顯示，曲美他嗪通過減弱脂毒性和心臟增強(qiáng)的氧化應(yīng)激狀態(tài)改善心肌功能，并抑制糖尿病心肌病的進(jìn)展[21]。

3.3 依達(dá)拉奉 依達(dá)拉奉(3 -甲基-1-苯基-2 -吡唑啉-5-酮)是一種自由基清除劑，能夠捕獲羥自由基。依達(dá)拉奉通過抑制氧化應(yīng)激改善大鼠急性心肌炎[22]。依達(dá)拉奉還可有效地降低2型糖尿病大鼠左心室心肌iNOS的活性和保護(hù)線粒體的超微結(jié)構(gòu)[23]。因此，依達(dá)拉奉對(duì)糖尿病動(dòng)物的心臟有保護(hù)作用。

3.4 中醫(yī)藥治療 糖尿病心肌病歸屬于中醫(yī)學(xué)的“心悸”“怔忡”“胸痹”等范疇。病因病機(jī)研究主要集中在血瘀、濁毒方面。多年臨床研究認(rèn)為，血瘀在前, 血瘀則血脈不通, 血液瘀滯。心主血脈，血脈不通，心血瘀阻，血行不利則致糖尿病心肌病。瘀久化濁致毒。因此活血祛瘀、化濁解毒是糖尿病心肌病的主要治法[24]。中藥治療糖尿病心肌病除抗氧化外，還有多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)的特點(diǎn)。

3.4.1 人參總皂苷：是人參的主要活性成分，具有抗氧化作用。谷金寧等[25]通過質(zhì)譜的代謝組學(xué)方法證實(shí)人參總皂苷降低了糖尿病心肌病大鼠心肌超微結(jié)構(gòu)損傷，并改善其血脂、血糖及心肌氧化應(yīng)激水平。通心絡(luò)為糖尿病心肌病的臨床常用復(fù)方制劑，主要成分為人參、水蛭、全蝎、檀香、土鱉蟲、蜈蚣、蟬蛻等。多項(xiàng)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)均證實(shí)其抗氧化作用，其增加抗氧化酶活性、降低患者血清氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)水平[26，27]，可改善大鼠心肌膠原沉積，有效減少心肌細(xì)胞凋亡[28，29]。

3.4.2 白藜蘆醇：是存在于虎杖、藜蘆等中藥材中的多酚類化合物。它作為一種強(qiáng)效的體內(nèi)抗氧化劑，有明確的心臟保護(hù)作用。白藜蘆醇可上調(diào)硫氧還原蛋白-1(thioredoxin-1，Trx-1)，一氧化氮/血紅素加氧酶1和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，增加Mn-SOD活性以及降低血糖水平[30]，還可下調(diào)2型糖尿病大鼠心肌p22phox蛋白過度表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激，發(fā)揮對(duì)糖尿病心肌的保護(hù)作用[31]。

3.4.3 柚皮苷：又稱柚甙、柑橘甙、異橙皮甙等，是一種雙氫黃酮類化合物，中藥材以骨碎補(bǔ)、香櫞、枳實(shí)、枳殼、橘紅中含量較高。根據(jù)中醫(yī)“消補(bǔ)兼施、同治心絡(luò)中痰瘀”的理論，鄧鐵濤方劑中擅用理氣健脾中藥化橘紅治療糖尿病心肌病。柚皮苷對(duì)糖脂代謝調(diào)節(jié)、抗炎、抗氧化應(yīng)激和心肌保護(hù)等方面具有明顯作用。柚皮苷能有效地改善糖尿病心肌病大鼠心肌組織病理形態(tài)學(xué)，下調(diào)PKC 表達(dá)，具有確切的心肌保護(hù)作用[32，33]。

3.4.4 姜黃素：是中藥姜黃中提取的酚性有效單體，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗纖維化的作用。姜黃素可通過上調(diào)糖尿病心肌病大鼠心肌miRNA-146a的表達(dá)，抑制糖尿病大鼠心肌NF-κB的表達(dá)，改善心肌纖維化[34，35]。

3.4.5 小檗堿：是黃連等中藥的主要有效成分，具有抗氧化作用。小檗堿可改善糖尿病心肌病心臟舒張和收縮功能，抑制心肌肥厚和心室重構(gòu)[36]。

3.4.6 水飛薊素：是從水飛薊的種子中提取得到的抗氧化生物活性成分。水飛薊素可通過調(diào)節(jié)Bcl-2、Bax、Caspase-3和Cyt-C的水平，對(duì)糖尿病大鼠心肌組織發(fā)揮保護(hù)作用[37]。

3.5 其他藥物 最近發(fā)現(xiàn)其他藥物如α-硫辛酸、別嘌醇、核黃素、木犀草素、阿魏酸鈉以及NOS抑制劑等對(duì)糖尿病心肌病也是有效的。

3.6 基因治療 硫氧還原蛋白系統(tǒng)是主要的硫醇還原性抗氧化系統(tǒng)中的一員。在不同形式的硫氧還原蛋白中，12 kDa的細(xì)胞內(nèi)Trx-1是目前研究最多的。Trx-1除了具有抗氧化作用外，還是一種生長調(diào)節(jié)劑、轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)劑和輔因子。最近的研究證明，Trx-1基因治療缺血性糖尿病心肌顯著減少ROS的產(chǎn)生，減弱氧化應(yīng)激，從而減少心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，并增加VEGF的表達(dá)[38]。另外，針對(duì)糖尿病LASY缺陷的基因治療目前正處于試驗(yàn)階段[39]。

4 小 結(jié)

氧化應(yīng)激在糖尿病心肌病發(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，中西醫(yī)治療均已取得一定成果。關(guān)于糖尿病心肌病氧化應(yīng)激機(jī)制的深入研究仍在進(jìn)行中，希望新的研究成果能夠?yàn)樘悄虿⌒募〔∵@一嚴(yán)重威脅糖尿病患者生活質(zhì)量的疾病提供更多、更有效的治療選擇。

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第九屆“中國醫(yī)師獎(jiǎng)”頒獎(jiǎng)大會(huì)在京隆重舉行

6月26日，第九屆“中國醫(yī)師獎(jiǎng)”頒獎(jiǎng)大會(huì)在北京人民大會(huì)堂隆重舉行。國家衛(wèi)生計(jì)生委、國家中醫(yī)藥管理局、民政部、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)及相關(guān)單位代表近800人參加了頒獎(jiǎng)活動(dòng)，來自醫(yī)療衛(wèi)生臨床工作一線的80位醫(yī)師獲得第九屆“中國醫(yī)師獎(jiǎng)”。中國醫(yī)師協(xié)會(huì)遵循公正、公開、公平的原則，嚴(yán)格按照“中國醫(yī)師獎(jiǎng)評(píng)選辦法”規(guī)定的評(píng)選程序，組織了此次評(píng)選活動(dòng)。在全面掌握評(píng)選條件前提下，本屆評(píng)選更加注重醫(yī)德、醫(yī)風(fēng)及職業(yè)道德。同時(shí)，在綜合考慮基層醫(yī)師、全科醫(yī)師及各專業(yè)分布的基礎(chǔ)上，研究確定了各推薦單位的名額分配，候選人均來自臨床一線，獲獎(jiǎng)醫(yī)師中有全國及省市人大代表、全國政協(xié)委員、兩院院士、全國三八紅旗手及全國五一勞動(dòng)獎(jiǎng)?wù)芦@得者。其中有3名全國最美鄉(xiāng)村醫(yī)師、22名基層醫(yī)師、8名分屬于5個(gè)不同少數(shù)民族的醫(yī)師，以及多名在民營醫(yī)院作出突出貢獻(xiàn)的醫(yī)師，較好地體現(xiàn)了先進(jìn)性、公正性、代表性的要求。在頒獎(jiǎng)大會(huì)上，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)發(fā)出倡議，號(hào)召全國400萬醫(yī)師向獲獎(jiǎng)?wù)邔W(xué)習(xí)。學(xué)習(xí)他們以維護(hù)人民群眾健康為己任的優(yōu)秀思想；刻苦鉆研、精益求精、嚴(yán)謹(jǐn)求實(shí)的敬業(yè)態(tài)度；廉潔行醫(yī)、平等仁愛、真誠重義的高尚醫(yī)德；尊重患者、理解患者、關(guān)愛患者的職業(yè)情操。

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81300663)

300070 天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院腎病透析科/衛(wèi)生部及天津市激素與發(fā)育重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

于德民，E-mail:yudemintij@126.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.08.037

2014-03-17)