丙泊酚在缺血-再灌注損傷中的研究進展*

賈淑紅,席宏杰

(哈爾濱醫科大學附屬第二臨床醫學院麻醉科,黑龍江省麻醉與危重病學重點實驗室,黑龍江省普通高等學校麻醉基礎理論與應用研究重點實驗室,哈爾濱 150086)

丙泊酚在缺血-再灌注損傷中的研究進展*

賈淑紅,席宏杰

(哈爾濱醫科大學附屬第二臨床醫學院麻醉科,黑龍江省麻醉與危重病學重點實驗室,黑龍江省普通高等學校麻醉基礎理論與應用研究重點實驗室,哈爾濱 150086)

創傷、休克、器官移植等外科手術均可引起不同程度的缺血-再灌注損傷。缺血-再灌注損傷的機制復雜,其中包括炎癥細胞和炎癥因子的作用、氧化應激、鈣離子超載、能量代謝異常、血管舒縮因子失衡、細胞凋亡等,為實驗研究帶來很大困難。如何預防和減輕缺血-再灌注損傷一直是臨床上研究的熱點和難點。丙泊酚是一種廣泛應用的靜脈全身麻醉藥,現已有研究證實其除有麻醉作用外,還具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、保護線粒體等作用,近年來研究表明其在缺血-再灌注損傷中亦發揮重要作用。該文就丙泊酚在缺血-再灌注損傷中的作用機制作一綜述。

丙泊酚;缺血-再灌注;損傷

Jennings于1960年首次提出了缺血-再灌注損傷(ischemia reperfusion injury,IRI),是指缺血的組織器官重新獲得血液供應后,并沒有使組織器官功能得以恢復,反而加重其功能代謝障礙及組織結構破壞的現象。在外科手術、創傷性休克、器官移植和血栓等血液循環障礙過程中均會出現IRI,所以如何防治IRI一直是研究的熱點問題。近年來眾多實驗研究表明,丙泊酚具有抗氧化、抗炎、抑制鈣超載、抑制血小板的聚集、誘導血紅蛋白加氧酶(heme oxygenase,HO)-1的產生、調節一氧化氮(nitric oxide,NO)與內皮素(endothelin, ET)的平衡、穩定線粒體、抑制細胞凋亡等特性,對缺血-再灌注引起的組織器官損傷有一定的保護作用。筆者針對丙泊酚的藥理特性及其在IRI中的作用及作用機制進行綜述。

1 丙泊酚的藥理特性

丙泊酚,是一種新型快速、短效靜脈麻醉藥。研究表明,丙泊酚能直接活化γ-氨基丁酸A型(gammaamino butyric acid A,GABAA)受體[1],進而發揮鎮靜、催眠與遺忘作用。丙泊酚為脂溶性,能夠迅速穿過血-腦脊液屏障,降低顱內壓及眼壓,減少腦耗氧量和腦血流量[2]。在一次沖擊劑量后或輸注終止后,丙泊酚的藥動學可用三室開放模型來描述[3]。首相具有迅速分布(半衰期2～4 min)及迅速消除(半衰期30～60 min)的特點。在機體內丙泊酚主要通過肝臟代謝,形成丙泊酚和相應的無活性的醌醇結合物,該結合物從尿中排泄。丙泊酚用于IRI的預防、保護和治療中,具有不良反應少、安全性高等優點[4]。

2 丙泊酚在IRI中的作用

2.1 抗氧化性 在IRI過程中產生大量的氧自由基,可引起脂質、蛋白質和核酸的過氧化反應,使膜結構遭到破壞、蛋白質降解、核酸鏈斷裂、細胞崩解線粒體變性,從而導致細胞的變性壞死,是加重IRI的主要機制之一。丙泊酚具有抗自由基、抑制脂質過氧化反應的作用。丙泊酚因其特異的化學結構與內源性抗氧化劑維生素E及已知的抗氧化劑丁化羥基甲苯十分相似,它們的苯環上都有一個羥基的酚結構,現認為這個羥基結構是丙泊酚抗氧化作用的結構基礎[5]。丙泊酚具有抗氧化作用的機制大致有兩方面:①直接與自由基反應,生成2,6-二異丙基苯氧基團,以滅活自由基,從而抑制其介導的脂質過氧化反應;②干擾脂質過氧化的奪氫過程,形成酚基,進一步與脂質過氧化物形成一個穩定的無活性產物,中斷脂質過氧化的鏈式反應。OZKAN等[6]通過觀察丙泊酚對IRI大鼠骨骼肌丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性的影響,探討丙泊酚對IRI的抗氧化作用,以MDA反映機體內脂質過氧化程度,SOD活性的水平反映機體清除自由基的能力,結果證明丙泊酚可以抑制IRI后SOD的失活,降低細胞內氧自由基含量,使MDA生成減少,從而抑制IRI中的脂質過氧化反應。

此外,丙泊酚良好的脂溶性亦使其更容易積聚在細胞的脂質雙層膜上,提高細胞抗氧化損傷的能力。研究發現,血漿中微量的丙泊酚即能發揮抗氧化作用而保護細胞膜,即使在與血漿蛋白結合狀態下,仍能發揮其抗氧化作用。丙泊酚作為一種抗氧化劑在IRI中發揮重要作用,這方面的研究也相對較多,但是抗氧化性與抗炎、抑制鈣離子超載、穩定線粒體功能、抑制細胞凋亡等都存在復雜的聯系,這需要在今后的研究中不斷探索明確。

2.2 抗炎作用 在IRI過程中,氧自由基、鈣離子、脂多糖、細菌內毒素可激活核因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB),受NF-κB調節的促炎因子有腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、細胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)、E-選擇素、血管細胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule,VCAM)、白細胞介素(interleukin,IL)-2、IL-6、IL-8、IL-12、集刺激因子。干擾素(interferon,IFN)-γ等,這些炎癥因子的級聯反應是造成IRI時炎性反應的重要機制,而NF-κB又是這些炎癥因子基因高度轉錄的必需因子,所以近年來對NF-κB的研究比較深入,是炎癥研究方面的熱點和焦點。研究表明,丙泊酚能夠抑制NF-κB活化,減少多種致炎因子,從而緩解IRI[7]。趙松等[8]研究以NF-κB為切入點,證明丙泊酚通過降低NF-κB的活性,抑制各促炎癥因子的表達,減少IRI中的炎性級聯反應,降低組織器官的炎性損傷。最新發現晚期炎性介質高遷移率族蛋白B1 (highmobility group protein B1,HMGB1)為臨床治療提供了新的靶點和“時間窗”,具有很高的臨床應用價值,是近年來的研究另一個新的熱點,也為丙泊酚防治IRI的研究提供了新的切入點。TANG等[9]研究發現,丙泊酚能明顯下調HMGB1轉錄激活,并使HMGB1 mRNA和蛋白表達降低,說明丙泊酚可在轉錄水平通過下調HMGB1活性而影響其表達,影響炎癥因子的表達。這也為丙泊酚防治炎癥疾病的機制研究提供了新的理論基礎。

白細胞浸潤是造成IRI時炎性損傷的重要機制,其中以中性粒細胞(polymorph nuclear,PMN)的作用最為重要。在IRI過程中,由于代謝產物的作用,使PMN在炎癥部位聚集、粘附、激活并使許多促炎性細胞因子釋放增加,這些細胞因子又促進PMN活化并使之與內皮細胞牢固粘連,跨內皮細胞向血管外游走,在游走過程中通過“呼吸爆發”和“脫顆粒”產生大量氧自由基、花生四烯酸代謝產物、蛋白酶和各種細胞因子,最終造成組織損傷和壞死[10]。丙泊酚下調PMN表面的N-甲酰基-蛋氨酸-亮氨酸苯丙氨酸(N-formyl-methionineleucine-phenylalanine glycine,FMLP)受體,抑制FMLP受體與G蛋白相聯,降低激活蛋白激酶C,減少胞內Ca2+濃度升高,從而抑制PMN粘附作用,減少IRI。此外,也有研究發現丙泊酚能夠降低脂多糖激活PMN釋放炎癥因子,如TNF-α、IL-8等促炎癥因子,其作用機制為丙泊酚抑制NF-κB二聚體(p65/p50)中的p65的激活,減輕炎性損傷,且丙泊酚的這一作用具有濃度依賴性[11]。

由此可以看出丙泊酚對IRI過程中的炎癥因子和炎癥細胞都有影響,且對PMN的影響涉及其粘附、聚集和炎癥因子釋放等多個環節,貫穿整個IRI過程,構成了丙泊酚整個抗炎體系。

2.3 減輕鈣離子超載 發生IRI時,細胞內鈣超載發生早于其他生化學改變,很可能成為重要的始動因素之一。IRI時由于線粒體功能障礙,細胞膜通透性增加,Na+/Ca2+交換異常等原因使細胞內的Ca2+濃度增加,進一步影響細胞的能量代謝,并能激活鈣依賴性磷脂酶和蛋白水解酶,促進氧自由基的生成,進而加重IRI,所以Ca2+在IRI的多個環節中均發揮重要作用。

調節細胞外Ca2+內流的離子通道主要有3大類:電壓門控鈣通道(voltage-gated calcium channel,VOC),受體門控鈣通道(receptor-operated calcium channel, ROC),鈣庫控制鈣通道(store-operated calcium channel,SOC)。目前對前兩種的產生機制研究比較清楚,對SOC的機制還沒有統一的認識。LAWTON等[12]研究表明,丙泊酚能夠拮抗L型鈣離子通道(VOC的一種),減少鈣離子內流,改善微循環功能,減輕IRI。有研究者重組了T型鈣離子通道(另一種VOC)各亞型的人胚細胞并證明丙泊酚具有與辛醇(T型鈣離子通道阻滯劑)類似的T型鈣離子通道抑制作用,但是目前T型鈣離子通道在IRI中研究的比較少,丙泊酚對IRI中Ca2+的影響是否涉及T型鈣離子通道的作用并不十分明確。也有研究發現丙泊酚能夠影響細胞內Ca2+釋放,LIANG等[13]加入不同濃度的丙泊酚對神經膠質瘤細胞進行培養,結果與對照組相比丙泊酚組能夠明顯減低細胞內Ca2+濃度,降低細胞死亡率,并證明其作用機制與丙泊酚抑制磷脂酶C的活性相關。通過抑制磷脂酶C能夠減少肌醇三磷酸(inositol 1,4,5-triphosphate,IP3)的合成,進一步抑制細胞內內質網IP3受體通道減少內質網內Ca2+釋放。對于細胞內另外一種Ca2+釋放通道,肌漿網上蘭諾定受體(ryanodine receptor,RyR)通道,雖然研究者對丙泊酚能夠抑制肌漿網Ca2+釋放的看法比較一致,但是對于其進一步影響肌肉收縮力的研究結果還存在分歧,在今后的研究中可以通過改進研究方法、改善實驗條件等方法,以期待獲得理想的結果。

另外,有些研究者還發現丙泊酚能夠抑制細胞內的鈣振蕩,由于鈣振蕩在包括IRI在內的多種生理病理過程中都有著非常重要的意義,所以相信在不久的將來這方面的研究也會引起研究者們的興趣。

2.4 抑制血小板聚集 生理狀態下完整的血管內皮會產生多種活性物質抑制血小板的粘附和活化,但當IRI時血管內皮損傷、功能紊亂,引起血小板活化并聚集,血管收縮、促進血栓形成。此外,活化的血小板還會釋放多種遞質引起更多的血小板聚集,加重缺血,導致進一步的微循環障礙。另外,活化的血小板還會產生氧自由基造成組織損傷。因此活化的血小板參與和介導了IRI的多個環節,進一步加重了IRI的組織損傷。

目前,丙泊酚對血小板聚集是否有抑制作用及其機制的研究都存在一定爭議,主要的研究結果大致有以下幾個方面。AOKI等[14]研究表明,在體、內外兩種狀態下,丙泊酚對出血時間都沒有影響,但對血小板的聚集都有抑制作用。也有研究發現,丙泊酚對血小板聚集受其劑量的影響,不同劑量有不同作用[15]。丙泊酚濃度為40μmol·L-1時,不影響第一聚集時相,對二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)和腎上腺素引起血小板第二聚集時相有增強作用。100μmol·L-1時能抑制上述現象,并且對花生四烯酸誘導血栓烷A2(thromboxane A2,TXA2)的形成有抑制作用,但不影響前列腺素(prostaglandin G2,PGG2)誘導的TXA2形成。TXA2、血小板活化因子(platelet-activating factor,PAF)和溶血磷脂酸(lysophosphatidicacid,LPA)對血小板膜上的受體都有激活作用,進而增高血小板內Ca2+濃度,促進血小板的聚集,FOURCADE等[16]發現丙泊酚對這一過程有抑制作用,其機制可能與血小板受體、磷酸肌醇3、磷脂酶C有關。另外,CHUNG等[17]對臨床上應用的丙泊酚劑量濃度進行體外研究,結果表明丙泊酚在術中、術后對血小板的聚集不會產生顯著影響。

2.5 誘導HO-1產生 HO-1又稱熱休克蛋白,屬微粒體酶,在組織和細胞處于應激狀態時,如溶血、熱應激、氧化應激、重金屬等,HO-1作為保護性蛋白被誘導,以防御體內細胞因子介導的凋亡。HO-1在體內可催化血紅蛋白降解為一氧化碳(carbon monoxide, CO)、膽綠素和游離鐵,其中CO具有擴張血管和抗血小板聚的作用,增加血供,膽綠素在煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的作用下還原成膽紅素,二者均有較強的抗氧化作用,從而減輕IRI。研究表明,丙泊酚可以上調IRI過程中HO-1的水平,進而抑制IRI過程中各種活性氧(reactive oxygen species,ROS)和活性氮(reactive nitrogen species,RNS)的產生,以減輕氧化應激的損傷[18]。除具有抗氧化用外,HO-1作為細胞內信號轉導因子在介導細胞凋亡方面所起的作用也越來越受到關注。有絲分裂激酶蛋白家族(mitogen activated protein kinases,MAPKs),NF-κB及活化狀態的核因子相關因子2(nuclear factor-erythroid2,Nrf2)參與HO-1表達上調的信號轉導,丙泊酚能夠上調HO-1,誘導抗凋亡蛋白的產生,抑制細胞外調節蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)、c-jun氨基端激酶(Jun N-terminal kinase,JNK)等凋亡信號通路,抑制細胞凋亡[19],其作用機制可能與P38MAPK、NF-κB的介導信號傳導有關。另外,值得注意的是最近一項研究發現丙泊酚的溶劑二甲亞砜(dimethyl sulfoxide,DMSO)也能夠介導HO-1的表達上調[20],這一結果強調了在進行丙泊酚對HO-1表達相關的研究中,當DMSO作為溶劑時,應設立相關對照以排除DMSO的非特異性干擾,力求實驗結果更加準確。

目前,對丙泊酚誘導HO-1產生及HO-1在IRI中保護作用的研究雖然已經逐步成為熱點,但是研究結果還并未令人滿意。今后對于HO-1的研究將會集中在以下兩個方面:一是闡明丙泊酚誘導HO-1表達調控機制;二是把丙泊酚誘導HO-1表達的保護作用轉化為人類疾病治療的臨床策略。

2.6 調節NO/ET平衡 NO是由血管內皮細胞、PMN等細胞分泌產生的物質,具有擴張血管、抑制血小板聚集、降低白細胞與血管內皮細胞之間的粘附,與超氧化物反應生成過氧化亞硝化物的作用。ET通過激活磷脂酶C及細胞膜離子通道而收縮血管,是一個作用強烈的血管收縮因子。維持ET與NO的平衡對保證微循環的血流灌注有重要作用,而遭受IRI后,血漿ET含量增加,破壞了NO和ET正常平衡關系,血漿NO/ ET比值進行性降低,微循環血管收縮,導致細胞能量代謝障礙,組織ATP含量顯著降低,加重細胞損傷。WICKLEY等[21]研究發現丙泊酚能夠通過蛋白激酶C信號通路增加誘導型一氧化氮合酶(inducible NO synthese,iNOS)生成,增加NO生成,調節NO/ET失衡,減輕IRI。內皮型一氧化氮合酶(endotheliale NO synthese,eNOS)來源的NO有維持微循環血流灌注的作用,也有研究發現有抑制eNOS作用的物質可以降低微循環的血流灌注加重IRI。但是由于eNOS主要在生理情況下表達,所以目前對IRI的研究主要集中于iNOS所產生的NO發揮的作用,對eNOS的研究并不充分,因此,今后可以深入開展這方面的研究。

此外,有學者研究丙泊酚預處理在IRI損傷中的作用,結果發現丙泊酚可以維持NO/ET的動態平衡,其機制與其降低氧自由基水平、減輕脂質過氧化反應,從而保護血管內皮有關[22]。當然,丙泊酚尚可通過提高NO水平、降低ET水平,間接抑制黃嘌呤氧化酶、減少超氧陰離子產生或間接抑制PMN粘附、聚集或通過減輕鈣超載有效減輕IRI,對于其中復雜的機制需要日后更加深入的研究不斷明確。

2.7 穩定線粒體功能 當發生IRI時,缺氧損傷電子傳遞鏈,使氧化磷酸化不能進行,產生大量ROS,同時胞內Ca2+超載,導致線粒體通透性轉換孔(mitochondrial permeability transition pore,mPTP)開放,三磷酸苷(adenosine triphosphate,ATP)不足和胞內外離子平衡打破,使細胞膜破裂細胞死亡。研究發現,丙泊酚在IRI過程中可以通過抑制mPTP的開放而起到保護作用,且這種保護作用可被線粒體ATP敏感性K+通道(ATP sensitive K+channel,KATP)阻滯劑5-羥基葵酸(5-hydroxydeconate,5-HD)對抗,說明mPTP可能由KATP通道介導[23]。但是也有研究發現,細胞內Ca2+濃度升高,可刺激線粒體攝取Ca2+增加,導致線粒體基質鈣超載使mPTP開放,線粒體內膜兩側H+濃度梯度消失和線粒體腫脹,使線粒體外膜破裂。相關實驗也證明,丙泊酚具有L型鈣離子通道阻滯作用,減輕線粒體內鈣超載。所以通過以上研究者的發現,可以推斷丙泊酚通過減少mPTP的開放而起到保護線粒體作用,并且其機制與KATP通道及Ca2+通道都相關。但是這兩種通道的具體作用以及相互聯系,是否還有其他通道參與此過程及其作用機制,這些疑問現在還并不明確,這也將會成為今后研究的一個方向。

丙泊酚能通過防止線粒體超微結構的變化和鈣離子誘導的線粒體腫脹來減輕線粒體功能障礙,其機制可能與丙泊酚抑制線粒體通透性轉換以及減少線粒體活性氧化物的產生有關[24]。此外,有相關研究發現丙泊酚預處理能顯著抑制IRI,其機制也可能與其抑制細胞色素C(cytochrome C,CytC)的釋放有關,CytC不但參與細胞的能量代謝過程而且與一些凋亡相關蛋白Caspase3,7,9活化相關參與細胞凋亡過程[25],在IRI中發揮重要作用。

此外,線粒體DNA作為細胞核外遺傳物質,在細胞能量代謝中起十分重要的作用,所以,在后續的研究中,也可以嘗試從基因的角度出發來探究丙泊酚在IRI中的保護作用,為臨床疾病的預防和治療指出新的方面。

2.8 抑細胞凋亡 細胞凋亡是由體內外多種因素觸發的、多種基因嚴格控制的一系列連鎖反應的細胞死亡過程,也稱為程序性細胞死亡,在正常情況下,細胞凋亡與增殖保持著總數的平衡,當細胞正常增殖和分化被擾亂,平衡被打破導致細胞過度增殖和凋亡異常時,就會誘發疾病的發生。近年來有許多研究證實了細胞凋亡與IRI之間的關系非常密切,是IRI中細胞死亡的重要形式,其中涉及許多凋亡蛋白和復雜的凋亡信號通路。目前研究證實Bcl-2/Bax家族、Casepase-3、p53等凋亡相關蛋白在IRI中發揮重要作用。申新等[26]的研究發現,丙泊酚能夠通過上調Bcl-2蛋白的表達,下調Bax及Caspase-3蛋白的表達,抑制細胞凋亡,對肝臟IRI產生一定的保護作用。也有研究發現,丙泊酚可以抑制IRI誘導的細胞自噬激活和細胞死亡,其機制與丙泊酚能夠降低IRI過程中NF-κB p53的上調有關[27]。在多種細胞凋亡模型中,CytC從線粒體釋放至胞質是引發凋亡的關鍵步驟。在試圖純化一種體外激活Caspase-3所需的成分時提取出了包含CytC的組分;在無細胞模型系統中,CytC可激活Caspase-3,從而觸發凋亡,CytC微量注射亦可誘導細胞特異的凋亡。此外研究發現,Bcl-2的下調, Bax的上調,能夠增加CytC自線粒體的釋放,從而誘導Caspase-3,7,9活化和細胞凋亡。研究者發現,丙泊酚預處理能減少線粒體CytC的釋放,也能夠降低缺氧-再給氧心肌細胞凋亡率,對大鼠體外心肌缺氧-再給氧損傷有一定的保護作用[28]。

此外,研究發現血多細胞信號通路在IRI中發揮重要作用,對細胞凋亡有重要影響,丙泊酚也可通過調節通路相關蛋白影響細胞凋亡。研究證明,丙泊酚可通過激活PI3K/AKT信號通路,促進組織AKT磷酸化,降低細胞的凋亡[29],其機制不但與經典的線粒體凋亡途徑相關,內質網途徑的細胞凋亡也可能參與其調控過程[30]。近年來對于細胞凋亡信號的研究已經成為熱點,各個通路可以獨立發揮作用又存在相互聯系,可以通過現在已經被證實的作用機制進一步去延伸實驗,進行更加深入的研究。

3 結束語

IRI的機制十分復雜,可能包括氧自由基生成、炎癥因子的作用、白細胞的活化、鈣超載、NO/ET的作用、能量代謝障礙以及細胞凋亡等。目前研究證實丙泊酚對IRI具有保護作用,但是這種保護作用是一個多因素、多環節、多途徑調控的相互作用、相互影響的復雜過程,并不單單是某一種或某一類因素的作用結果,而且其中還有很多疑點和爭議沒有解決,這些都有待于進一步研究,以便更加準確地闡述丙泊酚對臟器IRI的保護作用機制,為臨床防治IRI提供重要的理論依據。

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DOI 10.3870/yydb.2014.12.019

R971.2;R619

A

1004-0781(2014)12-1611-06

2013-12-30

2014-04-22

*黑龍江省自然科學基金面上項目(D200944)

賈淑紅(1987-),女,黑龍江綏化人,在讀碩士,研究方向:麻醉學。電話:(0)13895726296,E-mail:879998352 @qq.com。

席宏杰(1973-),男,黑龍江哈爾濱人,主任醫師,博士,從事麻醉藥在缺血-再灌注損傷中的保護作用的研究。電話:(0)13796652407,E-mail:113038857@qq.com。