依托咪酯對中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的調控

萬芳

(武漢市醫(yī)學科學研究所,武漢 430014)

依托咪酯對中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的調控

萬芳

(武漢市醫(yī)學科學研究所,武漢 430014)

依托咪酯是一種目前臨床常用的靜脈麻醉藥,其與中樞神經(jīng)功能調控關系密切。該文總結了依托咪酯在手術中鎮(zhèn)靜催眠、精神疾病電休克治療、手術后急性腦功能障礙、腦組織損傷、脊髓功能調控、記憶和遺忘、抗驚厥及癲等領域的研究應用現(xiàn)狀,以期更好地應用于臨床實踐。

依托咪酯;腦;脊髓;電休克;記憶

依托咪酯是快速催眠性靜脈全身麻醉藥,主要適用于全身麻醉誘導和短時手術的麻醉,臨床實踐中也嘗試復合其他藥物用于全身麻醉的維持階段。除麻醉作用外,目前諸多研究還發(fā)現(xiàn)依托咪酯具多種生物學效應,其中與中樞神經(jīng)功能調控關系密切,筆者將這方面的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 依托咪酯與手術中鎮(zhèn)靜催眠

區(qū)域神經(jīng)阻滯或椎管內麻醉期間患者一般神志清醒,即使麻醉效果再好,患者也難免會呈現(xiàn)緊張和焦慮狀態(tài),從而引發(fā)一系列不利的生理和心理變化。因此,該類手術期間給予適當?shù)逆?zhèn)靜催眠實屬必要。臨床實踐中經(jīng)常采用的鎮(zhèn)靜藥物有哌替啶、芬氟合劑、地西泮、丙泊酚、咪達唑侖等,但這些藥物各有優(yōu)缺點。

依托咪酯屬于快速作用的靜脈麻醉藥,在一次臂-腦循環(huán)時間內患者可迅速入睡,患者清醒也迅速,且對呼吸和心血管系統(tǒng)無明顯抑制作用[1]。因此依托咪酯用于區(qū)域神經(jīng)阻滯或椎管內麻醉時患者的鎮(zhèn)靜催眠效果滿意,但在麻醉中應加強監(jiān)測,控制用藥總量和注藥速度[2-3]。蔣奕紅等[4]采取效應室濃度靶控輸注的方法應用依托咪酯乳劑對椎管內麻醉患者行清醒性鎮(zhèn)靜,更方便地獲得預期鎮(zhèn)靜狀態(tài)與清醒時間。劉禮軍等[5]發(fā)現(xiàn):靶控輸注依托咪酯鎮(zhèn)靜腦電雙頻指數(shù)(bispectral index,BIS)降低50%時的半數(shù)有效血漿靶濃度(Cp50)為(551±17)ng·mL-1;意識消失的Cp50和Cp95分別是(337±11)和(397±13)ng·mL-1。依托咪酯經(jīng)腹外側視前核的γ-氨基丁酸(gammaaminobutyric acid,GABA)能神經(jīng)元通路產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用[6],其機制與增強谷氨酪酸的作用、抑制GABA的攝取、進一步抑制鈣離子(Ca2+)和鈉離子(Na+)通道有關[7]。

2 依托咪酯與精神疾病電休克治療

依托咪酯可提供安全與足夠深度的鎮(zhèn)靜且血流動力學穩(wěn)定,已經(jīng)廣泛用于精神科無抽搐電休克(modified electroconvulsive therapy,MECT)治療時的鎮(zhèn)靜。老年精神疾病患者身體狀況特殊,行MECT時選擇合適的麻醉藥務必謹慎。相對而言,依托咪酯用于靜脈麻醉,在老年患者及伴有心血管疾病患者的麻醉應用中更顯優(yōu)勢[8]。杜保倫等[9]通過與丙泊酚比較,發(fā)現(xiàn)依托咪酯能更好地維持老年精神疾病患者MECT期間的血流動力學穩(wěn)定,對應激所致的心血管反應具有更好的抑制作用,能更有效地降低麻醉的意外和風險,從而提高治療期間的安全性。因此,依托咪酯脂肪乳劑是老年精神疾病患者選擇MECT時比較理想的麻醉藥。

叢偉東等[10]研究發(fā)現(xiàn),依托咪酯不僅提高丙泊酚麻醉后MECT治療運動發(fā)作時間不良的精神分裂癥患者的發(fā)作時間,減少注射疼痛,而且與增加電量延長發(fā)作時間相比,認知損害程度更低,但須注意治療后蘇醒期間患者的躁動與譫妄。趙建軍等[11]認為,依托咪酯對MECT患者蘇醒過程中急性譫妄的影響小于丙泊酚。在MECT時麻醉藥物對腦癲 波發(fā)作有不同程度的抑制作用。馮鵬玖等[12]比較依托咪酯與丙泊酚對MECT患者腦癲 波發(fā)作的影響,發(fā)現(xiàn)丙泊酚(2 mg·kg-1)抑制作用強于依托咪酯(0.3 mg·kg-1)。可見,依托咪酯與丙泊酚用于MECT時鎮(zhèn)靜各具特色。

3 依托咪酯與手術后急性腦功能障礙

手術后譫妄(postoperative delirium,POD)和手術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction, POCD)均是手術后急性腦功能障礙的表現(xiàn)形式。研究顯示,依托咪酯靜脈麻醉時患者蘇醒期躁動(emergence agitation,EA)的發(fā)生率較高[13]。EA是蘇醒后即刻發(fā)生的精神錯亂,其常是POD的先兆[14]。王玲玲[15]發(fā)現(xiàn),依托咪酯全憑靜脈麻醉能增加老年骨科患者的POD發(fā)生率,但其具體作用機制尚不清楚,可能與中樞神經(jīng)遞質改變、中樞去甲腎上腺素和乙酰膽堿等神經(jīng)遞質間作用失衡、手術中全身炎癥反應較重及血-腦脊液屏障通透性增加等因素有關。

POCD是指手術前精神狀態(tài)正常的患者在接受麻醉手術后數(shù)日、數(shù)周或數(shù)月出現(xiàn)記憶力、注意力及定向力等多方面的異常狀態(tài)。POCD干擾了患者手術后恢復并延長其住院時間,嚴重時可以極大地影響患者出院后的生活質量。研究認為POCD與麻醉方法和麻醉藥物的選擇有關[16]。戰(zhàn)海燕等[17]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn):老年骨科患者手術后1,7 d POCD發(fā)生率丙泊酚對照組分別為26.7%和13.3%,依托咪酯誘導組分別為30%和10%,依托咪酯誘導/維持組分別為25.5%和12.9%,因此認為依托咪酯麻醉對老年骨科患者早期POCD的影響與丙泊酚相似。魏兵華等[18]臨床觀察結果表明:與異丙酚類似,依托咪酯靜脈誘導用于老年患者,在手術后蘇醒的早期階段均會出現(xiàn)短暫認知功能改變。與此相反,馮舒韻等[19]研究顯示:單純應用依托咪酯進行麻醉對老年大鼠認知功能無明顯影響。諸多文獻報道依托咪酯可引起老年患者手術后出現(xiàn)短暫性認知功能減退,但是在大腦快速發(fā)育期接受不同劑量的依托咪酯是否可以造成其以后再學習、記憶等方面的認知功能障礙,筆者尚未見報道。實驗研究雖為認知麻醉藥物對手術后急性腦功能的影響提供了重要線索,但其是否可以直接推論于人類大腦尚需研究論證。

4 依托咪酯與腦組織損傷

COLD等[20]研究早已發(fā)現(xiàn)依托咪酯能夠降低顱內壓,抑制缺氧后的代謝亢進,減少高能磷酸鹽的消耗,防止有害物質的釋放,從而達到腦保護作用。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)依托咪酯聯(lián)合芬太尼或氯胺酮對大鼠皮質和海馬腦片的體外腦缺血損傷具有保護作用,但這種聯(lián)合作用對腦缺血損傷卻不具有協(xié)同作用[21]。沈永倩等[22]通過實驗也得出依托咪酯對大鼠海馬皮質、海馬腦片缺氧性損傷具有一定的保護作用,其可能機制與通過GABAA受體介導和降低細胞內Ca2+負荷有關。范議方等[23]研究結果表明,在大鼠局灶性腦缺血前給予臨床常規(guī)劑量的依托咪酯也可顯著降低腦梗死容積,有效地減輕腦缺血損害。依托咪酯能夠有效地抑制突觸前神經(jīng)遞質谷氨酸和GABA的釋放,這提示在突觸前水平依托咪酯已經(jīng)通過下調突觸傳遞而使整個大腦皮質處于低水平的興奮/抑制平衡狀態(tài)[24],從而保護腦組織。在大鼠全腦缺血-再灌注損傷期間,依托咪酯激發(fā)大鼠海馬抗凋亡基因Bcl-2高度表達,導致Bcl-2蛋白高表達,與此同時卻顯著降低Bax和Caspase-3蛋白的表達[25]。依托咪酯預處理發(fā)揮腦神經(jīng)保護作用可能與以上作用機制有關。

近年來,依托咪酯后處理也被證實具有顯著的腦保護作用。在大鼠腦缺血以后再給予依托咪酯后處理,模仿缺血后處理,可以極大地減輕缺血-再灌注損傷后繼發(fā)的氧化應激反應,抑制氧自由基的大量產(chǎn)生,增強細胞自身的抗氧化能力,從而有效發(fā)揮對腦缺血-再灌注損傷的保護作用;同時,依托咪酯也可能通過調節(jié)凋亡相關蛋白的表達水平,從而抑制腦神經(jīng)細胞凋亡而起腦保護作用[26-28]。

5 依托咪酯與脊髓功能調控

脊髓急性損傷后功能的喪失與繼發(fā)性缺血缺氧損害密切相關,防止或減輕繼發(fā)性損害是避免脊髓組織不可逆性損傷的關鍵。研究已經(jīng)表明,依托咪酯依靠抑制細胞膜脂質過氧化,降低一氧化氮和黃素腺嘌呤氧化酶的合成,達到顯著促進脊髓撞擊傷后運動功能恢復的效果;而且,依托咪酯對高血糖所致脊髓氧化應激同樣具有理想的神經(jīng)保護作用[29-30]。與丙泊酚相比,在急性脊髓損傷早期臨床常用劑量的依托咪酯已經(jīng)能夠顯著抑制脊髓損傷區(qū)域的炎性遞質水平[31]。

研究發(fā)現(xiàn),依托咪酯對兔主動脈阻斷脊髓缺血性損傷具有良好的保護作用,其機制與依托咪酯可有效抑制脊髓損傷區(qū)域氧化應激反應和調節(jié)金屬離子穩(wěn)態(tài)平衡有關[32]。姚玉笙等[33]改變傳統(tǒng)給藥方式,向腹主動脈阻斷部位遠端灌注一定劑量的依托咪酯乳劑,結果脊髓缺血-再灌注損傷顯著減輕,其保護作用可能與抑制局部炎癥反應有關。

目前已知脊髓下行激活通路是啟動和調控隨意運動的重要途徑。鄭超等[34]通過7～14日齡新生大鼠脊髓切片運動神經(jīng)元(motoneuron,MN)細胞內記錄技術,觀察依托咪酯對MN電刺激脊髓同側腹外側索(ventrolateral funiculus,VLF)誘發(fā)興奮性突觸后電位(excitatory postsynaptic potential,EPSP)(簡稱VLFEPSP)的作用,發(fā)現(xiàn)依托咪酯對下行激活的突觸傳遞及介導VLF-EPSP的谷氨酸受體呈現(xiàn)濃度相關的興奮或抑制作用;同時進行受體機制分析,結果顯示低濃度的依托咪酯對VLF-EPSP及其N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)和non-NMDA受體成分具有興奮或抑制的雙向效應,而臨床濃度或高濃度的依托咪酯則只產(chǎn)生抑制作用。這些發(fā)現(xiàn)將有助于更深入認識依托咪酯對脊髓組織發(fā)生作用的確切機制。

6 依托咪酯與記憶和遺忘的關系

經(jīng)歷依托咪酯麻醉的患者在手術后幾小時內學習與記憶功能受到了一定程度的影響[35]。馮春生等[36]研究結果也顯示依托咪酯可通過激活大鼠海馬GABAA受體,從而抑制長時程增強的形成,最終影響學習和記憶功能。蔣暉等[37]研究結果也支持這一觀點。研究進一步證實:苯二氮 類受體和GABAA受體可能是依托咪酯致小鼠遺忘作用的重要靶位[38-40]。除以上作用靶位,依托咪酯產(chǎn)生遺忘作用可能還有其他作用位點,有待進一步研究。研究發(fā)現(xiàn):依托咪酯可使幼年大鼠的空間學習記憶能力降低,其機制可能與降低海馬堿性成纖維細胞生長因子和鈣離子/鈣調素依賴性蛋白激酶表達有關[41]。

7 依托咪酯與抗驚厥及癲的關系

驚厥是臨床常見的一種癥狀,它是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮而引起的骨骼肌不由自主和不協(xié)調的抽搐,若不及時控制其后果嚴重。目前臨床應用的抗驚厥藥巴比妥類、地西泮、水合氯醛、硫酸鎂、硫噴妥鈉等多有不同程度的呼吸或循環(huán)抑制作用,有的作用時間較長,常與驚厥后期的“抑制相”疊加而加重抑制。依托咪酯起效快且強、維持時間短,同時對呼吸和循環(huán)抑制輕,其極有可能成為一種理想的新型抗驚厥藥。孟晶等[42]動物實驗結果提示:依托咪酯對小鼠遭受電刺激、士的寧、NMDA及利多卡因誘發(fā)的驚厥均有拮抗作用;其作用機制極其復雜,可能與NMDA受體、甘氨酸受體、GABAA受體等有關。

張艷華等[43]采用CT腦灌注成像技術,觀察依托咪酯對癲 患者腦灌注的影響,發(fā)現(xiàn)依托咪酯可以增加患者雙側丘腦區(qū)、基底神經(jīng)節(jié)后部以及海馬區(qū)腦血流量(cerebral blood flow,CBF),癲 和非癲 半球的基底神經(jīng)節(jié)后部CBF存在顯著性區(qū)別;這提示依托咪酯可能會增強腦癲 區(qū)域的CBF,其機制有待進一步研究。

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DOI 10.3870/yydb.2014.12.021

R971.2;R969

A

1004-0781(2014)12-1620-04

2014-02-12

2014-04-09

萬芳(1976-),女,湖北武漢人,主治醫(yī)師,碩士,主要從事藥學研究工作。電話:(0)13707191291,E-mail: whengen@126.com。