新型抗菌藥:特地唑胺磷酸酯(tedizolid phosphate)

陳本川 編譯

(湖北麗益醫藥科技有限公司，武漢 430205)

Tedizolid phosphate(暫譯名:特地唑胺磷酸酯，代號TR-701，中文別名為泰地唑利磷酸酯、磷酸泰地唑胺等)是一種新型唑烷酮類的抗菌前體藥，中文化學名為［(5R)-3-{3-氟-4-［6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基］苯基}-2-氧代唑烷-5-基］甲基磷酸氫酯。TR-701由韓國東亞制藥公司首先研制，轉讓給美國Trius Therapeutics公司，隨后被Cubist制藥公司收購，該公司與拜耳醫藥保健有限公司(Bayer)達成合作開發和商業化協議。于2013年分別在美國、歐盟、加拿大和中國等國家提出新藥申請，并獲得美國FDA優先審評資格，2014年6月20日FDA獲準TR-701上市。商品名:SivextroTM，有2種劑型:200 mg靜脈注射用凍干粉針劑和200 mg片劑。其中，凍干粉針劑是用TR-701二鈉鹽配制的，而片劑由TR-701游離酸(TR-701 FA)加賦形劑直接壓片制成的［1-2］。

1 適應證

治療急性細菌性皮膚和皮膚結構感染(acute bacterial skin and skin structure infections，ABSSSI)。適用于革蘭陽性菌的敏感株急性感染引起的ABSSSI:包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌株(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)和甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌株(methicillin sensitive staphylococcus aureus，MSSA)，化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌群(包括咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌和星群鏈球菌)及糞腸球菌等。為了減少細菌耐藥性的發展和保持TR-701及其他抗菌藥的功效，TR-701只能用于治療已證明或強烈懷疑是由敏感細菌引起的 ABSSSI。當可以得到細菌培養和易感信息時，應考慮選擇或修改抗菌療法。如果沒有數據，當地的流行病學和易感性模式可能有助于經驗性選用TR-701治療。

2 用法和用量

2.1 推薦劑量 ≥18歲成年 ABSSSI患者，給予TR-701 200 mg，可 po或 iv，qd，連用6 d。口服時不考慮食物的影響;由靜脈注射改為口服，不必調整劑量。如果患者錯過當日用藥，應盡可能在下一次預定服藥前8 h的任何時間補用，若距下一次服藥時間不到8 h，應等待下次服藥時間再繼續用藥。

2.2 靜脈注射液的配備及使用 凍干粉針劑是無菌單次使用小瓶，含TR-701 200 mg，須用無菌注射用水重新配制，再用0.9%氯化鈉注射液稀釋，按《美國藥典》規定，瓶裝的凍干粉針劑不含防腐劑，僅供一次使用。

2.2.1 配制方法 將瓶中的藥物在無菌操作條件下重新配制;為減少泡沫，配制前后應避免劇烈搖晃小瓶。在裝有凍干粉針劑小瓶中注入4 mL無菌注射用水，輕輕搖動片刻，讓小瓶直立靜置，直至藥粉完全溶解，沒有分散性泡沫;檢查小瓶，確保溶液不含有顆粒物及沒有附著于小瓶側面的藥物粉末。必要時，可顛倒小瓶溶解剩余的粉末，重新配制的溶液是透明的無色至淺黃色的溶液;在室溫或2～8℃冷藏條件下，儲存時間不超過24 h。

2.2.2 使用方法 將直立的小瓶傾斜，插入適當大小的注射器針頭至瓶底，吸取4 mL重配溶液，在250 mL袋裝0.9%氯化鈉注射液中稀釋。反轉液袋，使之拌勻。應避免起泡。重新配制溶液僅作為靜脈滴注用，不能與其他藥物混用。不能用于靜脈推注或靜脈內快速注射給藥，也不能用于動脈內、肌內、鞘內、腹膜內或皮下給藥。在給藥前檢查外觀，如有可見顆粒物，應丟棄。0.9%氯化鈉稀釋注射液為透明、無色至淺黃色的液體。從重配到使用，在室溫或2～8℃冷藏條件下，總時間不應超過24 h。

2.3 靜脈注射液的兼容性與不兼容性 TR-701的凍干粉針劑與0.9%氯化鈉注射液兼容。但與任何含有2價陽離子(如鈣離子和鎂離子)的溶液，包括乳酸鈉林格注射液和治療酸堿中毒的哈特曼(Hartmann＇s)注射液不兼容。TR-701注射用的凍干粉針劑與其他靜脈給藥的藥物及添加劑的相容性數據有限，不應將這些物質添加到TR-701凍干粉針劑的瓶內，或同時滴注。如果在同一靜脈管內需要同時連續滴注幾種不同藥物，滴注TR-701前后，需用0.9%氯化鈉注射液進行沖洗。

3 用藥注意事項和警示

3.1 妊娠 TR-701對妊娠孕婦屬C類。未對孕婦使用TR-701進行足夠充分的對照研究，在孕期使用TR-701治療應權衡對胎兒的利弊。動物胚胎-胎仔實驗研究發現，TR-701對小鼠、大鼠和兔的胎仔發育有毒性反應。給小鼠高達25 mg·d·kg-1劑量［按血藥濃度-時間曲線下面積(area under concentration-time curve，AUC)計算，相當于人用劑量的4倍］，對孕小鼠沒有毒性，但影響胎仔的發育，使仔胎體質量下降和肋軟骨發育異常;給大鼠15 mg·d·kg-1劑量(按AUC計算，相當于人用劑量的6倍)，使孕大鼠體質量減輕，仔胎體質量下降，增加骨骼變異，包括胸骨節、椎骨和顱骨的骨化率降低;對孕母兔有劑量相關毒性，能降低胎仔體質量，但對胎仔不發生畸形或變異。動物胚胎對TR-701無不良反應的劑量為孕小鼠5 mg·d·kg-1;孕大鼠2.5 mg·d·kg-1;孕兔1 mg·d·kg-1。小鼠和大鼠的AUC相當于人用劑量，而兔的AUC相當于人用劑量的0.04倍。動物產后的研究，雌孕鼠和哺乳期，給予最高測試劑量3.75 mg·d·kg-1，其血漿AUC等同于人臨床使用劑量200 mg·d-1，未發現對母體和子代有不良影響。

3.2 哺乳期 大鼠能將TR-701的代謝物特地唑胺(tedizolid)排泄至乳汁中。尚不清楚能否排泄到人乳中。許多藥物都能排泄到人乳中，哺乳期婦女給嬰兒授乳應慎行。

3.3 兒童用藥 尚未對＜18歲兒童用藥的安全性和有效性進行評價，暫不推薦使用。

3.4 老年人用藥 TR-701的臨床研究沒有包括足夠數量≥65歲的患者，以確定他們是否與年輕患者對TR-701有相同的反應。但老年患者和年輕受試者之間未觀察到藥物代謝動力學有總體差異。

3.5 中性粒細胞減少患者 TR-701用于治療中性粒細胞減少患者(中性粒細胞計數＜10-6·L-1)的安全性和有效性尚未得到充分評估。在缺乏中性粒細胞動物感染模型的實驗中，TR-701的抗菌活性降低，用于治療中性白細胞減少癥的ABSSSI患者，應考慮其他替代療法。

3.6 艱難梭菌相關性腹瀉(clostridium difficileassociated diarrhea，CDAD) 包括 TR-701在內，幾乎所有抗菌藥物全身治療，都報道過出現CDAD，從輕度腹瀉到嚴重的致命性結腸炎。抗菌藥物的治療可改變結腸正常菌群，也允許艱難梭菌過度繁殖。艱難梭菌產生的毒素A和B是引起CDAD的主要原因，所產生的劇毒菌株能使發病率和死亡率增加。這些感染是常規抗菌藥物難以治療的，可能需要行結腸切除術。所有患者在使用抗菌藥物后出現腹瀉，應考慮是否為CDAD，仔細詢問病史，曾報道過使用抗菌藥物兩個月以上，出現過CDAD。如果懷疑或確診是CDAD，應停止使用TR-701，并采取適當的措施，如補充體液、電解質和增加蛋白質膳食;并評估抗菌治療艱難梭菌和考慮制定手術為臨床指征。

3.7 產生耐藥菌 尚沒有證據表明或強烈質疑TR-701治療及預防ABSSSI不能為患者帶來益處或增加耐藥性的風險。

4 非臨床毒理學

4.1 致癌、致突變、生殖毒性 尚未對TR-701進行長期致癌性研究。所有體內、外遺傳毒性測定均為陰性，包括細菌回復突變實驗(Ames實驗)、中國倉鼠肺細胞染色體畸變實驗和小鼠骨髓微核實驗及大鼠肝外非程序性DNA合成實驗等。對TR-701在體內、外代謝產生的特地唑胺進行基因毒性實驗，觀察到體外實驗對CHL細胞染色體畸變為陽性;Ames實驗、小鼠淋巴瘤致突變性實驗和小鼠骨髓微核實驗均為陰性。生育能力的實驗，雄性大鼠給予TR-701 50 mg·d·kg-1劑量，其血中特地唑胺的AUC大于人用治療劑量約5倍，對生育和繁殖能力，包括精子生成均無不良影響;成年雌性大鼠給予TR-701 15mg·d·kg-1劑量，相當大于人用口服治療量的約4倍，其血中特地唑胺AUC對動物無明顯損害，不影響生育及繁殖能力。

4.2 動物的毒理藥理學 大鼠反復口服TR-701或靜脈給藥1個月和3個月的毒理學研究，產生與劑量和時間相關的骨髓細胞減少(包括髓細胞、紅細胞和巨核細胞)，并與此相關地降低血液循環中的紅細胞、白細胞和血小板計數。這些不良反應是可逆的，只發生在血漿中特地唑胺藥物濃度(AUC)比人用治療劑量≥6倍時。在大鼠1個月免疫毒理學研究中，反復給予TR-701口服用藥，血漿中特地唑胺藥物濃度(AUC)比人用治療劑量≥3倍時，能顯著減少脾臟B細胞和T細胞計數，并使血漿的IgG滴度降低。

4.3 抗微生物活性 TR-701的活性組分特地唑胺對體外和臨床感染分離的大多數革蘭氏陽性菌株均有抑制作用，其最低抑菌濃度(minimalinhibitory concentration，MIC):金黃色葡萄球菌 MRSA和 MSSA≤0.5 μg·mL-1、化膿性鏈球菌≤0.5 μg·mL-1、無乳鏈球菌≤0.5 μg·mL-1、咽峽炎鏈球菌群≤0.5 μg·mL-1、糞腸球菌≤0.5 μg·mL-1，所有耐利奈唑胺陰性葡萄球菌株=2.0 μg·mL-1。紙片擴散法測定的藥敏抑菌圈直徑，金黃色葡萄球菌MRSA和MSSA≥19 mm、化膿性鏈球菌≥18 mm、無乳鏈球菌≥18 mm、咽峽炎鏈球菌群≥17 mm、糞腸球菌≥19 mm。

5 臨床藥理學

5.1 作用機制 TR-701是抗菌藥物特地唑胺的前體藥，在體內被磷酸酶迅速轉化為具有生物活性的特地唑胺。后者能與細菌的核糖體50S亞基結合，從而抑制蛋白質的合成，TR-701的作用機制有別于非唑烷酮類抗菌藥物，與其他類別抗菌藥物之間無交叉耐藥性，具有廣譜抗革蘭氏陽性菌的活性，包括葡萄球菌、腸球菌、鏈球菌和對另一種唑烷酮類抗菌藥物——利奈唑胺(linezolid)的耐藥菌株也有很好的抑菌作用。

5.2 藥效學 AUC與MIC的比值是顯示特地唑胺抗動物感染模型的活性。在金黃色葡萄球菌的小鼠腿感染模型中，粒細胞的存在影響抗葡萄球菌殺傷活性，其治療劑量遠大于非粒細胞的動物。中粒細胞的小鼠(中性粒細胞計數＜100·mL-1)，其抑菌劑量等于人用劑量約2 000 mg·d-1;而在非粒細胞的動物，抑菌作用與人用100 mg·d-1等效。而對于有中性粒細胞減少的患者(中性粒細胞計數＜1 000·mL-1)治療的安全性和療效尚未評估。

5.3 心臟電生理學 在一項隨機、安慰藥和陽性藥交叉對照試驗研究中，全程監測QT間期，納入48例試驗者，給予TR-701 200 mg，單次口服，檢測TR-701對心率、心電圖形態、PR間期、QRS波段或QT間期均無明顯影響。表明TR-701不影響心臟復極。

5.4 藥動學 TR-701是前體藥，口服或靜脈內給藥后，全部迅速轉化為活性成分特地唑胺，并對抗菌活性起主要作用，TR-701的藥動學參數可忽略不計。

5.4.1 吸收 禁食時，口服TR-701后約3 h，特地唑胺達到血藥濃度峰值，絕對生物利用度約91%，而靜脈滴注需1 h;口服給藥對禁食或進餐高脂、高熱食物，其體內的特地唑胺總接觸量AUC0～∞無明顯變化。qd，口服或靜脈給藥，連續約3 d，血藥濃度達到穩態。特地唑胺在體內的積累量約30%，t1/2約12 h。口服TR-701 200 mg，單次 Cmax=(2.0±0.7)μg·mL-1，穩態 Cmax=(2.2±0.6)μg·mL-1;達峰時間 tmax=2.5 h(1.0～8.0 h)，穩態達峰時間 tmax=3.5 h(1.0～6.0 h);AUC0-∞=(23.8±8.4)μg·h·mL-1，穩態AUC0-24=(25.6±8.4)μg·h·mL-1。靜脈滴注TR-701 200 mg，單次Cmax=(2.3±0.6)μg·mL-1，穩態Cmax=(3.0±0.7)μg·mL-1;達峰時間 tmax=1.1 h(0.9～1.5 h)，穩態達峰時間tmax=1.2 h(0.9～1.5 h);AUC0-∞=(26.6±5.2) μg· h· mL-1，穩 態 AUC0-24=(29.2±6.2)μg·h·mL-1。

5.4.2 分布 特地唑胺在人血漿的蛋白結合率約70%～90%。健康成人的穩態平均分布容積67～80 L，特地唑胺能滲入脂肪和骨骼肌組織間隙中的體液。

5.4.3 代謝 給予14C的TR-701，血漿中的放射性總量占AUC的95%左右，肝微粒體不降解特地唑胺，表明它不是肝臟CYP450酶的底物。

5.4.4 排泄 在禁食條件下，單次口服14C標記的TR-701，大部分經肝臟消除，放射性的量82%從糞便回收，18%從尿液回收。＞85%排出物是非循環性，無抗微生物活性的硫酸鹽結合物。特地唑胺總量在96 h內排出，糞和尿中的原形藥約＜3%。單次口服給藥的清除率CL/F=(6.9±1.7)L·h-1，穩態清除率 CL/F=(8.4±2.1)L·h-1;單次滴注給藥的清除率CL/F=(6.4±1.2)L·h-1，穩態清除 CL/F=(5.9±1.4)L·h-1。

6 臨床試驗

包括兩項(ESTABLISH-1、ESTABLISH-2)隨機、多中心、雙盲、非劣效性陽性藥對照的Ⅲ期臨床試驗，共納入成人ABSSSI感染患者1 333例，用藥組給予TR-701 200 mg，qd，連 續 6 d，對 照 組 給 予 利 奈 唑胺600 mg，q12h，連用 10 d。ESTABLISH-1 組所有患者口服治療，ESTABLISH-2組患者至少靜脈滴注治療1 d后，再口服治療。納入試驗患者都有蜂窩組織炎/丹毒、主要皮膚膿腫或傷口感染。患者曾用過氨曲南(aztreonam)和/或甲硝唑(metronidazole)作為革蘭陰性細菌輔助治療。意向治療(intention to treat，ITT)的患者人群也包括在所有隨機患者中。初期臨床終點為首次給藥后48～72 h，口腔溫度≤37.6℃，并在24 h內復查一次或20%的基線損傷面積不增加，并預先定義10%的非劣效性幅度;臨床治療最后的評估是在治療結束后7～14 d，對ITT和可評價臨床治療的人群進行療效評價。臨床試驗取得成功的定義為清除或接近清除大多數疾病特異性的癥狀和體征，如果已經沒有全身癥狀或接近清除感染的全身癥狀，在基線還存在淋巴結腫大，發熱，有＞10%不成熟的中性粒細胞及異常白細胞計數，但沒有新的體征、癥狀或并發癥出現，應歸于ABSSSI需要進一步治療的原發病灶［1，3-4］。

6.1 ESTABLISH-1試驗 總病例數667例，其中，隨機服用TR-701(用藥組332例)，服用利奈唑胺(對照組335例)。此項試驗7%患者有糖尿病，36%為目前或近期靜脈吸毒者，3%有中度至重度腎功能損害。全身感染的平均表面積為190 mm3。ABSSSI分類40%為蜂窩組織炎/丹毒，30%為傷口感染，30%為主要皮膚膿腫。除了局部體征和感染癥狀外，約87%患者基線至少有一小塊或全身處于淋巴結腫大。16%患者體溫≥38℃，43%患者白血胞計數＜4.0×109·L-1或＞10.0×109·L-1;≥10%白細胞分類中有4%是帶狀核中性白細胞。本組ITT人群中的初期主要終點、兩組對體溫早期應答率，用藥組(n=332)為79.5%，95%可信區間(CI=74.8% ～83.7%)，對照組(n=335)為79.4%(95%CI=74.7% ～83.6%)，兩組差異為0.1%(95%CI=-6.1% ～6.2%)。持續的臨床試驗，用藥組的應答率在治療在第11天時，為69.3%(95%CI=64.0% ～74.2%)，對照組71.9%(95%CI=66.8%～76.7%)，兩組差異為-2.6%(95%CI=-9.6% ～4.2%)。在治療結束后1～2周進行隨訪調查，評估臨床治療的成功率，用藥組為85.5%(95%CI=81.3%～89.1%)，對照組為 86.0%(95%CI=81.8%～89.5%)，兩組差異為-0.5%(95%CI=-5.8% ～4.9%)，其結果與178例從原發病灶分離的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌相似。

6.2 ESTABLISH-2試驗 總病例數666例，其中，332例用TR-701，334例用利奈唑胺治療。10%患者有糖尿病，20%目前或近期靜脈注射吸毒者，5%有中度至重度腎功能損傷。全身感染的平均表面積為231 mm3。ABSSSI有50%為蜂窩組織炎/丹毒，30%為傷口感染，20%為主要皮膚膿腫。除了局部體征和感染的癥狀，約有71%的患者基線至少有一小塊或全身處于淋巴結腫大。31%的患者體溫≥38℃，53%患者白細胞計數＞10.0×109·L-1或＜4.0×109·L-1，≥10% 白細胞分類中有16%帶狀核中性白細胞。本組在ITT人群中的初期主要終點。用藥組(n=283)為85.2%，對照組(n=276)為82.6%，兩組差異為2.6%(95%CI=-3.0% ～8.2%)。在治療結束后，隨訪臨床上可評估的患者，用藥組89.5%(272/304)，對照組93.6%(280/299)，兩組差異-4.1%(95%CI=-8.8% ～0.3%;調查評估臨床成功率，用藥組為94.9%(281/296)，對照組96.9%(284/293)，兩組差異為-2.0%(95%CI=-5.7% ～1.2%)。

6.3 最終療效評估 根據病原體對微生物意向性治療人群進行最終療效評估，評價對兩項Ⅲ期臨床治療ABSSSI試驗的療效。金黃色葡萄球菌用藥組88.7%(290/327)，對照組 88.5%(300/339)。其中，MRSA用藥組84.3%(118/140)，對照組81.2%(117/144);MSSA用藥組92.0%(172/187)，對照組93.9%(185/197)。化膿性鏈球菌用藥組90.9%(30/33)，對照組95.0%(19/20);咽峽炎鏈球菌群用藥組70.0%(21/30)，對照組 89.3%(25/28);無乳鏈球菌用藥組88.9%(8/9)，對照組80.0%(8/10);糞腸球菌用藥組70.0%(7/10)，對照組100.0%(4/4)。

7 不良反應

7.1 臨床試驗的不良反應 將兩項Ⅱ期臨床試驗和兩項Ⅲ期臨床試驗累計統計，其中，使用TR-701總例數1 050例，使用對照藥利奈唑胺有662例，所發生的不良反應按可比性進行評估。嚴重不良反應發生率，用藥組1.8%(12/662)，對照組2.0%(13/662)，其中因不良反應不能繼續治療者，用藥組0.5%(3/662)，對照組0.9%(6/662)。

7.2 常見≥2%不良反應 惡心，用藥組(n=662)8%，對照組(n=662)12%;腹瀉，用藥組4%，對照組5%;嘔吐，用藥組3%，對照組6%;頭痛，用藥組6%，對照組6%;頭暈，用藥組2%，對照組2%。

7.3 Ⅲ期臨床試驗患者的不良反應 有臨床意義的血常規偏低:血紅蛋白，用藥組3.1%(n=618)，對照組3.7%(n=617);血小板計數，用藥組2.3%，對照組4.9%;中性粒細胞絕對計數，用藥組0.5%，對照組0.6%。

8 知識產權狀態與國內外研究進展

目前，TR-701只在美國批準上市，拜耳醫藥保健有限公司于2013年8月8日向中國國家食品藥品監督管理局申請注射用磷酸特地唑胺進口注冊證，2014年7月24日獲得臨床驗證批件。已在美國申請3份專利:品種及制劑專利US7816379和US8420676均已授權，專利期于2028年2月23日期滿，相應的中國專利CN1894242和CN101982468也已授權，專利期至2024年12月17日期滿;制備工藝專利US8426389已授權，專利期至2030年12月31日期滿，相應中國專利CN102439006正在復審中，若獲得授權，其專利期至2030年2月3日期滿。尚未查閱到我國正在研制此產品的報道。

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