心力衰竭患者體質量指數對腦鈉肽影響的研究進展

張燕波，薛博文(綜述)，姜東炬(審校)

(大連解放軍第210醫院心內科，遼寧 大連 116021)

心力衰竭是多種心臟疾病的最終發展結局，臨床治療難度大，疾病預后差，嚴重影響患者生活質量，甚至威脅患者生命。既往客觀輔助檢查主要依賴心臟超聲來確診心力衰竭以及判斷心力衰竭的嚴重程度，但由于心臟超聲檢查費時費力，對患者體位有要求，因此不適合嚴重呼吸困難需要立即治療處置或不能平臥搬動的患者。近年來心力衰竭的實驗室診斷方法有了較大的發展，由于腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)具有床旁快速檢驗的特點，目前已經成為公認的診斷心力衰竭的血漿標志物。BNP血漿濃度除受心力衰竭嚴重程度的影響外，還受到年齡、性別、體質量指數(body mass index,BMI)、疾病狀態以及藥物等多種因素的影響，其中BMI對BNP的影響不容忽視。

1 BNP的生物學特性

血漿BNP是由32個氨基酸構成的多肽，具有利鈉肽共有的17氨基酸環狀結構，由于其最先由日本學者從豬腦中分離出來，又稱為腦鈉素[1]。心臟系統可分泌BNP，且心臟分泌的BNP多于腦，屬于心臟利鈉肽類。BNP的基因通過mRNA轉錄為BNP前體(proBNP)。BNP分泌的調節發生在基因轉錄水平上，物理、化學及代謝因素均可刺激BNP基因的表達及分泌[2]。雖然影響BNP分泌的因素很多，但是心室容量和壓力負荷的增加可導致室壁張力增高,是刺激BNP在短時間內分泌的主要因素[3]。BNP廣泛分布于腦、心、肺等多種人體組織，以心臟含量最高，心房、心室均可分泌，心室是BNP合成分泌的主要部位，心臟釋放的BNP 60%～80%來自心室，但心室儲存BNP較心房少。BNP合成后分泌到血液循環中和特異受體A結合發揮作用，具有擴張血管、促進利鈉、利尿作用，以調節體內水、電解質平衡和血壓，維持內環境穩定[1]。BNP通過受體發揮作用，目前已發現3種BNP受體(natriuretic peptide receptors,NPR):NPR-A、NPR-B、NPR-C，前兩型受體主要參與BNP的生物活性作用；C型受體不具有發揮BNP活性的作用，但它是BNP的清除主要物質，與中性肽鏈內切酶一起調節肽類的可利用水平[1]。血液循環中的BNP主要通過與清除受體結合后清除、酶降解失活、腎臟排泄三個途徑。

2 影響血BNP水平的因素

雖然BNP在健康人靜脈血中的水平很低并且非常穩定，但BNP可隨著幾個基礎方面的改變而變動。Redfield等[4]研究發現，在沒有基礎心臟疾病的健康人群中，不同的年齡、性別、BMI影響正常BNP水平的范圍。不同的疾病狀態，如腎衰竭、肝硬化、心律失常、慢性阻塞性肺病、糖尿病、甲狀腺疾病等，可引起血漿BNP水平升高。藥物也是影響血漿BNP水平的重要因素，中性內肽酶抑制劑和血管肽酶抑制劑可以減少血漿BNP的清除，從而增加循環中BNP水平，而β受體阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑制劑可降低BNP水平。

3 BNP在心力衰竭中的應用

3.1BNP用于心力衰竭診斷 目前研究發現，BNP水平升高與心臟功能降低尤其是左心室功能降低有關。2001年歐洲心臟病協會提出的心力衰竭指南已將BNP水平作為一項心力衰竭診斷的客觀指標[5]。BNP與心臟左心室射血分數以及心功能分級密切相關，可能成為心力衰竭診斷性的“血液檢查”[6]。低水平的BNP(<100×103pg/L)有高度的陰性預測價值(90%)，高水平BNP(>500×103pg/L)有高度的陽性預測價值(87%)[7]。Maisel等[7]研究結果表明，以BNP>100×103pg/L作為診斷心力衰竭的切點，其靈敏度為90%，特異度為76%。

3.2BNP對于肥胖心力衰竭患者的特殊價值 臨床上有心臟基礎疾病的眾多的呼吸困難患者，需要盡早鑒別是否為心源性呼吸困難，即心力衰竭。心力衰竭的早期癥狀不明顯或缺乏特異性，單純的病史詢問及體格檢查，不足以明確診斷或排除心力衰竭的存在。心臟超聲心動圖及X線胸片等輔助檢查耗時耗力，特別是對于不宜搬動的重危臥床患者，儀器輔助檢查過程本身帶來的潛在風險已經很大。如不采用床旁BNP檢測，在緊急危重的情況下快速地鑒別診斷心力衰竭比較困難[7]。肥胖患者由于受體型本身的影響，通常不具備典型的心力衰竭癥狀和體征，如肥胖患者體型可掩蓋水腫的體征；患者胸壁皮下脂肪的大量堆積，不太容易聽診到心臟雜音和肺部啰音，由于頸部脂肪的堆積，不容易看到明確的頸靜脈充盈。肥胖者病史不可信，因為腹部的肥胖本身就導致端坐呼吸的發生。肥胖更可能影響超聲心動圖和X線胸片的圖像質量[8]。由于以上診斷具有缺陷，BNP對于肥胖患者心力衰竭的及時診斷有著相當大的實際價值[9]。

4 BMI對BNP的影響

近期的研究表明，肥胖的心力衰竭患者比具有正常BMI的心力衰竭患者，有顯著較低的BNP水平[10]。在急性左心力衰竭患者中，這種負相關程度更明顯。以上結論從早先的多項研究報道中得到了證實[10-12]。BMI和BNP存在明確的負相關，并且這種反相相關是獨立于已知的影響血液循環中BNP水平的各種因素，包括年齡、性別、血壓、腎功能和心力衰竭的程度及治療[6，13-15]。研究顯示，盡管超重和肥胖患者BNP的水平是相對較低的，但BNP仍保持較好的診斷能力[9]。BNP不僅能預測心室的充盈壓和功能分級，同時對于各個BMI水平患者，BNP都病死率相關。

5 心力衰竭患者BMI對BNP水平影響的機制

心力衰竭患者BMI對BNP水平影響的機制至今尚無令人滿意的解釋，目前研究認為可能存在以下幾種可能的機制。

5.1心力衰竭發生時間的影響機制 早期研究報道認為，由于肥胖的患者出現呼吸困難臨床癥狀早，獲得的治療較早，較少發生嚴重的心力衰竭，所以與正常BMI的患者比較，肥胖患者有較低的BNP水平[16]。

5.2心源性惡病質的影響機制 對于肥胖患者具有較低BNP水平的原因，心源性惡病質是另外一個可能的解釋。有證據顯示，有心源性惡病質的患者，炎性細胞因子(如腫瘤壞死因子增多)可從心肌中釋放BNP[16]。然而，最近的一項研究發現腫瘤壞死因子在肥胖和非肥胖的心力衰竭患者中是相似的[16]。

5.3BNP清除受體的影響機制 BNP清除受體增加，兒茶酚胺類物質增強脂解作用，胰島素抑制脂解作用[17]。BNP同兒茶酚胺類物質一樣具有增強脂解作用[18]。在心力衰竭患者中，脂肪細胞表達BNP的清除受體，因此肥胖患者BNP的水平可以減少[19]。這可以解釋高血壓肥胖患者鈉潴留的增加和血容量的增加。研究已經發現禁食和減輕體質量可以減少脂肪細胞BNP清除受體的表達[20]。肥胖通常發生在絕經期后，在絕經期后心血管疾病顯著增加，部分解釋了BNP清除受體表達的增加導致循環中BNP的有效性降低[21]。在心力衰竭患者中，肥胖與較低的外周BNP水平有關系，肥胖心力衰竭患者BNP水平降低。

5.4其他機制 在人類的脂肪細胞表面BNP的清除受體是非常豐富的。通過中性肽鏈內切酶的作用，脂肪組織的多血管狀態增加了BNP的降解，最近的研究支持了這種可能，向患者體內注入外源性BNP，相對于偏瘦的患者，肥胖患者BNP的水平更快恢復到基線水平，相反，超重和肥胖的患者由于缺少健康強壯的組織，心肌釋放BNP較少，這也是可能的[22]。較少的N端BNP和前心房利鈉肽在肥胖患者中被發現，這可以解釋利鈉肽的產生較少。較少的循環BNP水平不是體質量增加和脂肪過剩的結果，而是一個導致肥胖的誘發因素。心房利鈉肽和BNP現在被認為作為脂肪組織脂解作用的刺激源，參與到脂肪代謝中。

6 BNP對肥胖患者心力衰竭發展的影響

肥胖在心力衰竭發展中是一個重要的危險因素，獨立于性別的影響。血流動力的超負荷、被破壞的脂肪酸氧化作用、長期的血管損傷在兒童時期就已經存在[23-26]。肥胖增加多種心血管危險因素的患病率，包括系統性高血壓、糖尿病、高血脂和左心室肥大[27]。肥胖可以導致容量超負荷和壓力超負荷，從而導致向心性左心室肥大。肥胖心力衰竭患者大多有長期的高血壓病史，并極可能存在糖尿病。肥胖與心力衰竭關系的精確機制還不是很清楚。研究發現，肥胖是心力衰竭患者外周血BNP表達水平重要并且獨立的影響因素，研究不但揭示了BNP可以作為心力衰竭肥胖患者的診斷手段，同時也提出了肥胖患者心力衰竭發展的一個潛在的重要病理生理學機制[28]。肥胖患者在發生心力衰竭之前血管容積就已經擴大且心肺體積已經增加[7]。最近研究顯示，在肥胖狀態下BNP水平是降低的，部分原因是BNP的清除受體改變和縮氨酸的降解作用[4，29]。以上研究都支持在肥胖狀態下BNP的水平降低。通過脂肪組織，BNP的清除率增加，這樣有可能導致肥胖患者BNP舒張血管作用較早的喪失；拮抗血管緊張素作用降低；以及排鈉能力降低，從而使肥胖心力衰竭患者的臨床呼吸困難及水腫等情況出現更早，更難于糾正，心力衰竭發展更嚴重。目前臨床已采用人工合成的BNP作為失代償心力衰竭患者的有效治療藥物。

7 肥胖心力衰竭患者BNP診斷切點

目前的研究顯示在同等嚴重程度的心衰患者，肥胖患者BNP水平相對較低[11]。研究發現，BNP的對數與BMI呈負相關，在急性左心力衰竭患者中，這種負相關程度更明顯[9]。Daniels等[9]在一個多中心、前瞻性研究中，納入1368例因急性呼吸困難來急診的患者，由兩名獨立的心臟病專家對于呼吸困難的受試者做出有無心力衰竭的診斷，46.1%的受試者最終被診斷為心力衰竭，有心力衰竭的患者其BNP的平均水平在體瘦、肥胖、嚴重肥胖的受試者中分別為643 ng/L、462 ng/L、247 ng/L，BNP心力衰竭診斷切點在體瘦(BMI<25)、肥胖(25≤BMI<35)、嚴重肥胖(BMI≥35)的受試者中分別為170×103pg/L、110×103pg/L、54×103pg/L。以前的很多研究已經證明了BNP對于急性心力衰竭的診斷作用，以BNP水平≥100×103pg/L為界值保持了較高的靈敏度。也有研究發現，以BNP水平≥54×103pg/L為診斷切點也具有較高的靈敏度[9]。然而，研究發現在肥胖患者中1/5的急性呼吸困難患者的BNP水平<100×103pg/L，相反，偏瘦的患者相對于一般人群有較高的BNP水平，為了保持較高的特異性，BNP≥170×103pg/L的較高切點可以保持90%的靈敏度[9]。

8 小 結

BMI影響BNP在心力衰竭診斷界值的選擇。在嚴重病態肥胖患者(BMI≥35 kg/m2)中，為保持90%的診斷靈敏度，必須采用一個較低的BNP診斷切點，相反，在偏瘦患者(BMI<25 kg/m2)中，為增加診斷的特異性，可以采用一個較高的BNP診斷切點。目前有關BMI對BNP影響的國外研究，主要基于歐美患者人群進行，對于我國患者人群是否存在相同的影響因素，以及基于不同的BMI患者診斷切點值是否與國外研究一致目前尚不清楚。尚需要以我國心力衰竭患者為目標人群，進行有關BMI對BNP影響的大規模臨床研究，以便更好地指導心力衰竭的臨床診治。

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