老年患者圍術期脆弱免疫功能的保護及臨床意義

黃 兵，陳 燕(綜述)，左明章 ，王天龍(審校)

(1.衛生部北京醫院麻醉科，北京 100730； 2.中國醫學科學院北京協和醫學院阜外心血管病醫院體外循環科，北京 100037； 3.首都醫科大學附屬宣武醫院麻醉科，北京 100053)

由于人口老齡化，老年手術患者日益增多。老年人存在年齡相關的免疫功能下降，圍術期各種應激事件(如手術創傷、麻醉、藥物、低溫、輸血、疼痛、高血糖等)均會引起機體免疫系統成分和功能的急性改變，老年患者對應激變化的適應性調節能力差，術后容易發生長時間的免疫抑制或嚴重的免疫功能失調，對其近遠期預后產生不良影響。有關免疫功能保護的規范化干預策略仍在探索中。現就老年免疫功能特點、免疫功能影響因素、免疫對預后的影響及免疫功能的干預策略等方面進行綜述。

1 老年患者免疫功能的脆弱性

人的老化過程會引起免疫衰老、內分泌功能和激素反應水平的改變，導致免疫系統的調節能力下降。老年人淋巴細胞的活性與增殖能力均下降，產生細胞因子、參與免疫應答的功能顯著降低[1]。淋巴細胞和白細胞膜的流動性也隨年齡增長而下降，信號復合物生成減少、細胞內信號改變，導致細胞功能降低[2]。巨噬細胞轉為激活表型，對激活信號的反應能力下降，CD56dim自然殺傷(natural killer，NK)細胞比例增加，對Ⅰ型輔助性T細胞(T-helper type 1,Th1)因子的反應性降低，促炎細胞因子慢性增加以及對去甲腎上腺素反應性減弱、促腎上腺皮質激素敏感性增加等激素反應能力的改變，均使老年人在應激狀態下免疫系統對刺激的適應能力減弱，容易發生免疫功能失調[3]。

2 圍術期免疫功能的影響因素

2.1合并癥 老年患者術前多有合并癥，慢性炎性疾病、內分泌疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤和精神疾患均會引起免疫系統成分和功能的改變，如老年2型糖尿病患者會產生谷氨酸脫羧酶65和胰島細胞抗體2的自身抗體、C反應蛋白增多；甲狀腺功能減低的患者出現巨噬細胞、T淋巴細胞、人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-DR(+)細胞、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、核因子κB增多等炎性反應活性的改變[4]；癌癥患者Th1/Th2比值降低；阿爾茨海默病患者有抗淀粉β免疫損害和相關免疫基因轉錄缺陷等[5]。伴發疾病可增加老年患者免疫功能的脆弱性。

手術應激的大小是影響免疫抑制程度的主要因素，創傷大、時間長的手術引起炎性細胞因子大量釋放，機體在急性炎癥期后進入免疫抑制期，主要表現為Th1/Th2淋巴細胞功能的平衡失調[9]。老年人術后炎性反應和免疫功能失調的持續時間均較中青年人長。微創手術降低機體的應激反應，大多數研究表明，胸、腹腔鏡手術與開胸、開腹手術相比，術后血漿炎性細胞因子水平下降，HLA-DR表達升高，淋巴細胞亞群、中性粒細胞功能和CMI得到更好的保護，NK細胞活性恢復更快，全身免疫抑制程度明顯減輕[10-11]。但尚需更多的研究揭示老年患者創傷后免疫調節的復雜機制。

2.3麻醉方式和藥物 全身麻醉通過對神經、體液應激反應的調控影響免疫系統，對細胞和體液免疫都有明顯的抑制；區域性麻醉能減輕應激反應，減少阿片類和其他全麻藥的用量，從而減輕對免疫功能的抑制。麻醉藥物有免疫調節作用，阿片類藥物主要通過干擾巨噬細胞、中性粒細胞的吞噬活性和趨化作用、抑制B、T淋巴細胞抗體反應和調節炎性介質生成發揮免疫抑制效應，也能通過κ受體產生抗炎作用[12]；免疫活性細胞對吸入麻醉藥較敏感，異氟烷麻醉后Th1/Th2比值下降；吸入麻醉藥、咪達唑侖、氯胺酮均能抑制促炎因子(TNF-α、IL-6和IL-8)的釋放，氯胺酮還能防止術后IL-2水平下降；鎮靜類藥丙泊酚、依托咪酯、咪達唑侖用于ICU患者長時間鎮靜時，才引起炎性細胞因子升高，患者的感染風險增加。

不同麻醉方式和藥物的組合對免疫系統產生的綜合效應,取決于各組分的免疫調節特點和作用大小，如全靜脈麻醉(丙泊酚+瑞芬太尼)與平衡吸入麻醉(七氟烷+笑氣+芬太尼)相比，對免疫系統有更少的抑制[13]。對老年患者應充分考慮其疾病和手術類型、術前免疫狀態，選擇對免疫功能干擾小的方法，合理選用短效藥物，可以減少術后發生過度免疫抑制的風險。老年人對阿片類藥物敏感性增加、代謝和清除減慢，術后鎮痛選用免疫調節作用最小的藥物如丁丙諾菲、二氫嗎啡酮、曲馬多等，對患者更有益。

術中使用其他對免疫系統有影響的藥物，應考慮其后遺作用，如創傷大的手術中預防性應用糖皮質激素或烏司他丁抑制炎性反應,可以減輕機體的急性期損傷，同時也可抑制免疫反應。對老年患者宜選用半衰期短的藥物，以減少對術后免疫功能的影響。

2.4輸血 輸血導致非特異性免疫功能的下降，輸異體血后循環中輔助T細胞、NK細胞、IL-2、干擾素γ減少，輔助T細胞/細胞毒性T細胞比值下降，宿主免疫細胞產生免疫抑制的IL-4和IL-10。心臟手術中輸血后，老年患者外周血中CD3+、CD4+細胞和淋巴細胞的轉化率、IL-2的生成率較中青年人有更顯著的下降，當發生輸血引起的移植物抗宿主病時，CD4+細胞和淋巴細胞轉化率下降、CD8+細胞轉化率升高、IL-2生成率下降等免疫功能的變化在術后14 d仍不能恢復至術前水平。結直腸癌手術患者輸紅細胞后血中NK細胞的數量和活性均明顯下降，術后28 d NK細胞活性仍較術前水平低。輸入去白細胞血能減輕對免疫功能的抑制，但是否增加癌癥復發仍有爭議；Cummings等[14]對4萬余例患者的資料分析顯示，輸血是老年結直腸癌切除患者術后癌癥復發和死亡的獨立風險因素。

2.5低溫 低溫引起交感神經興奮，糖皮質激素釋放而抑制機體的細胞免疫功能，體溫調節性血管收縮還可使中性粒細胞的氧化殺傷功能受損。動物實驗表明，全麻手術中低溫(30 ℃)會導致CMI抑制、NK細胞減少、肺轉移腫瘤增加[15]。人類在淺低溫即可抑制絲裂原引起的淋巴細胞激活，減少IL-1β、IL-2的生成，加重術后的免疫抑制。

2.6感染 術前或術后的感染對機體的細胞免疫功能有抑制作用。老年肺炎患者血中CD3+、CD4+細胞減少、CD8+細胞增多，CD4+/CD8+比值顯著降低，表明其免疫系統處于受損狀態，尤其感染人類巨細胞病毒后血中特異性CD8+T細胞增多，會損害機體對其他病原微生物的免疫反應[16]。

2.7其他因素 老年人精神應激后循環中CD8+/細胞毒性T細胞和NK細胞數量增加，但NK細胞活性不增加。術中低血壓、術后疼痛均會通過激活神經內分泌系統和HPA軸，抑制NK細胞和淋巴細胞的活性。疼痛還能影響炎性細胞因子的合成和釋放。高血糖引起循環中免疫球蛋白糖基化和中性粒細胞吞噬能力下降，增加細菌感染的風險。

3 免疫功能對臨床預后的影響

術中一定程度的免疫抑制可以減輕缺血/再灌注和全身炎性反應帶來的損傷，但老年患者術后長時間的免疫抑制、嚴重的免疫功能失調會導致患者有更高的風險事件發生率，易于發生感染、應激反應不足、高分解代謝、多器官功能障礙等，影響其術后康復和遠期預后。

黃河是中國第二大河，是世界上復雜難治的河流之最，黃河流域水安全問題也是中國水安全問題的縮影。黃河流域水資源保護局局長司毅銘介紹了黃河流域實施水功能區限制納污紅線管理的整體構想與初步實踐。

3.1感染 老年患者術后的免疫狀態直接影響切口愈合和感染的發生，免疫功能受損后代償性凝血、纖溶系統激活以及對微生物介質的易患性增加，會加重感染的嚴重程度。輸血和嗎啡均有免疫抑制作用，一項對老年心臟手術患者術后發生肺炎風險因素分析的病例對照研究顯示，圍術期輸血(紅細胞4 U)和高劑量嗎啡顯著增加肺炎的發生率[17]。老年腎移植患者術后采用標準環胞素A治療時，血中環胞素A的峰濃度與激活T細胞核因子調控基因的表達呈明顯負相關，提示免疫抑制程度越高，發生感染的風險越大。老年結直腸癌手術患者術后需要采取適度的免疫系統刺激、調整營養狀態、預防應用抗生素等綜合措施，才能最大程度地減少術后感染的發生[18]。

3.2低溫 老年患者術前、術中有明顯免疫功能紊亂者術后發生低溫的風險增加，有研究表明IL-2的分泌受抑制是免疫功能受損致術后低溫的主要原因[19]。低溫又會引起免疫功能下降，延遲切口愈合并與切口感染率增加有明顯相關性，維持正常體溫在預防切口感染上與使用抗生素同樣有效[20]。

3.3心血管事件 心血管事件(心肌梗死、嚴重心律失常、充血性心力衰竭、腦卒中等)是65歲以上老年人非心臟大手術后居首位的并發癥，發生率為4.0%～10.3%[21]。Toll樣受體信號通路在炎癥和免疫反應中有著重要作用，促炎因子TNF-α、IL-6、IL-8等均能通過該信號通路起作用，與心血管并發癥的發生有明顯相關性[22]。

3.4術后疼痛 疼痛與炎癥、免疫反應關系密切，免疫細胞能釋放內源性阿片肽，抗炎作用可通過改善細胞免疫功能減輕疼痛，如利多卡因能減少促炎細胞因子生成、改善淋巴細胞的增殖能力，從而減輕術后疼痛。

3.5癌癥復發 免疫抑制時NK細胞和淋巴細胞功能的失調，會加速殘余惡性細胞的生長和轉移，圍術期CMI抑制是癌癥患者新發轉移和微轉移最主要的風險因素。手術應激反應、麻醉和鎮痛藥物的免疫抑制作用均是增加癌癥擴散和轉移的因素，一些回顧性和小樣本的研究結果顯示，采用區域性麻醉可以降低乳癌、結腸癌、前列腺癌的復發率[14,23]。硬膜外鎮痛較阿片類靜脈鎮痛減輕對免疫的抑制，但能否減少老年患者的癌癥復發尚無一致結論。

3.6移植物排斥反應 老年人腎移植術后采用與青年人相同的免疫抑制方案時，發生急性排斥反應的風險降低，5年存活率高于后者[24]。然而，Kusztal等[25]對78例17～68歲的腎移植患者術后20個月進行血樣檢測，發現CD4+T細胞上CD28的表達與年齡呈負相關，IL-2刺激后細胞毒T淋巴細胞抗原4的表達與年齡呈正相關，提示老年人雖然急性排斥反應強度減弱，但慢性排斥反應仍可能是移植物失去功能的主要原因。

3.7認知功能障礙 老年患者非心臟大手術后3個月認知功能障礙的發生率為7.7%～9.9%，神經系統炎性反應為主要病因之一[26]。全身炎性反應時外周血中單核細胞、巨噬細胞、TNF-α、IL-1、IL-6增加，使血腦屏障通透性增加，腦中白細胞浸潤、TNF-α增加，炎性介質可引起神經血管結構和功能發生改變，導致小膠質細胞和星形膠質細胞激活，TNF-α和IL-1釋放進一步增加，造成神經元損傷[27]。因此，以TNF-α為主的促炎性細胞因子在介導手術創傷引起的神經炎癥反應和術后認知功能障礙中起了關鍵作用，防止和(或)控制神經炎性反應能改善認知功能下降[26,28]。

3.8遠期預后 與免疫抑制相關的感染、心血管事件、認知功能障礙、多器官功能衰竭等并發癥發生率的增加，會顯著增加老年患者術后的死亡風險。Ashikhmina等[29]對2890例年齡≥70歲的老年主動脈瓣置換患者術后5年、10年、15年的存活率及相關因素進行了分析，Cox回歸分析結果顯示，免疫抑制是晚期死亡的獨立風險因素，風險比為1.53，僅次于高齡(風險比80～84歲為1.87，≥85歲為2.87)和腎衰竭(風險比2.07)。

減少對免疫功能干擾的策略，如微創手術、區域性麻醉、神經阻滯鎮痛、局部用藥等，有利于促進術后恢復，改善遠期預后。由于免疫抑制對癌癥患者的預后影響深遠，癌癥手術患者的長期預后受到更多的關注。

4 免疫功能保護的干預策略

4.1免疫治療

4.1.1主動免疫 老年人接種流感疫苗后產生抗體的峰度、質量均較青年人低，使用免疫輔助劑(如磷酸胞嘧啶核苷)可以增加抗體釋放，延長免疫保護時間。結直腸癌患者接種模擬癌胚抗原的單克隆抗獨特型抗體可以阻斷機體的免疫耐受，療效與化療相當但毒性更小。

4.1.2被動免疫 術前應用胸腺肽α1、干擾素、轉移因子、丙種球蛋白等制劑對免疫系統進行刺激和調節，可以增加免疫細胞的活性、數量和促免疫細胞因子的生成，增強機體對應激反應的免疫調節能力[30-31]。腫瘤患者還可使用激活的NK細胞、重組IL-2等藥物以增強老年患者術后的免疫功能。

4.1.3生物免疫治療 老年腫瘤患者術后免疫力低下，采用生物免疫治療可避免放化療的不良反應，該方法以樹突狀細胞、細胞因子誘導的殺傷細胞治療為主，激發機體抗腫瘤免疫反應，調動免疫系統發揮正常功能，有效殺滅殘存腫瘤細胞，啟動免疫監視防止腫瘤復發和轉移。

4.2免疫營養 術前5～7 d和(或)術后經胃腸道或靜脈給予營養物質(如精氨酸、谷氨酸、σ-3脂肪酸、核糖核酸等)可以提高患者的免疫功能。最近一項Meta分析結果顯示，擇期大手術(尤其是胃腸道惡性腫瘤切除術)的患者術前使用免疫營養可以明顯降低術后感染等并發癥的發生率、縮短住院時間[32-33]。老年胃腸道腫瘤患者術后每日在靜脈營養中添加0.6 g/kg谷氨酸，連續8 d，血中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgG、IgA、IgM較對照組顯著升高，免疫功能得到改善[34]。食管癌切除術患者是否需要常規使用免疫營養仍證據不足。

老年患者膳食中強化補充微量營養素,如β胡蘿卜素、鋅、維生素E，可以提高NK細胞活性，增加CD4+細胞、細胞毒性T細胞數量[35]，有利于增強免疫功能。

4.3限制性補液 對老年胃腸道腫瘤切除術患者，圍術期嚴格控制補液可以使細胞免疫功能得到更好的保護，術后5 d內循環中CD3+T細胞數量、單核細胞HLA-DR表達均顯著高于采用標準補液方案的患者，且CD3+T細胞數量的變化與術后感染等并發癥的減少明顯相關[36]。

4.4運動、音樂調節 老年患者適度運動可通過神經內分泌系統、免疫細胞再分布、表型表達和功能的改變對機體的免疫系統產生調節作用。

音樂療法能改變神經激素分泌水平和免疫系統對手術的應激反應。聽自選音樂的患者術后皮質醇水平下降最顯著[37]。在老年患者愿意自選音樂的情況下，對其免疫功能可有較好的調節作用。

5 展 望

免疫抑制對老年手術患者臨床預后的影響正逐漸受到重視，積極應對老年人的免疫衰老，免疫功能保護正成為老年患者圍術期管理的重要內容。老年患者圍術期免疫功能的影響因素較多而復雜，各因素的作用大小及多因素的綜合效應有待大樣本的臨床隨機對照試驗進行評價。目前的干預研究多集中在腫瘤患者。針對老年人不同疾病、手術類型、免疫狀態及其他臨床情況采取規范化的免疫干預措施，使圍術期免疫抑制最小化，減少術后并發癥、降低死亡風險將是未來醫師面臨的一項重要任務。

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