支氣管肺發育不良發病機制及治療進展研究

唐正榮(綜述)，張 華(審校)

(桂林醫學院附屬醫院新生兒科，廣西 桂林 541004)

支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)常見于早產兒，尤其是小早產兒，致死率及致殘率較高，幸存兒除呼吸系統較脆弱外，常伴認知、學習及行為功能障礙，給患兒及其家庭帶來了巨大的身心壓力。目前尚無切實有效的治療方法，主要以減少或減輕肺的繼續損傷為主。最新的研究熱點是BPD基因易患性及促進肺的修復，但均在理論或試驗階段。現階段的目標是微觀水平進行基因治療，通過基因工程技術糾正或剔除BPD易患基因，在宏觀水平進行生長因子和干細胞治療，促進肺成熟和修復肺損傷。

1 BPD的定義

新生兒BPD概念的提出距今已有40多年，人們對BPD的認識逐步深入，到目前為止，BPD的定義經歷了兩大階段，即經典型BPD和新型BPD。BPD由Northway等[1]于1967年首次報道。20世紀80年代以后隨著糖皮質激素的產前應用、肺表面活性物質的應用和機械通氣技術和策略的改進，BPD逐漸由經典型向新型過渡，更偏向低胎齡、出生低體質量的早產兒；病理變化由肺泡和呼吸道結構嚴重破壞、肺嚴重纖維化，變為肺泡和呼吸道損傷及纖維化較輕，而以肺泡和肺微血管發育不良為主要特征。BPD在定義上一直存在分歧。爭論的焦點主要圍繞輔助供氧的時間上，其中有兩大觀點：一種是輔助供氧持續超過28 d[1-2]；另一種是糾正胎齡36周仍需供氧的狀況，Walsh等[3]將糾正胎齡36周仍不能耐受<30%氧濃度供氧歸為BPD。

2001年,美國多家國立衛生研究機構聯合BPD研究組發布了目前新的BPD定義和診斷標準[4]，任何需輔助供氧(氧濃度>21%)超過28 d的新生兒分為三度，輕度BPD:不需輔助供氧；中度BPD:需輔助供氧，氧濃度<30%；重度BPD:需輔助供氧，氧濃度≥30%和(或)持續正壓通氣或機械通氣。其輕、中、重的程度根據胎齡及評估時間分為兩類：①出生胎齡<32周，矯正胎齡36周或出院時；②出生胎齡≥32周，生后56 d或出院時。

我國的診斷標準與國外相似：機械通氣28 d后仍依賴氧氣且X線胸片或肺部CT有異常表現[5]。

2 BPD的發病機制

BPD是由多因素共同作用的結果。其發病機制可分為內因、外因及醫源性。內因：早產、性別差異、遺傳易患性；醫源性：氧損傷、機械通氣、輸血；外因：產前感染、產后感染。以上因素單獨或協同發揮作用，最終導致BPD。遺傳易患性是引起BPD的基礎，肺發育不成熟、急性肺損傷、損傷后異常修復是引起BPD的3個關鍵環節[6]。

2.1早產 大量研究表明，BPD和胎齡及出生體質量呈反比：出生體質量<1250 g的早產兒可占總BPD的97%，出生體質量<700 g的新生兒BPD的發病率可高達85%，而出生體質量≥1500 g的新生兒BPD發病率為5%[7]。目前BPD常見于極不成熟的早產兒，肺處于囊泡期(孕23～32周)，具有管道構造發育不良、表面活性物質缺乏、順應性低、抗氧化機制不完善和肺泡液體清除率低的特點。胎齡<28周可作為BPD的獨立危險因素[8]。可見早產兒自身發育不完善的肺是發生BPD的關鍵。

2.2性別差異 性激素影響BPD的發生率及嚴重程度。動物實驗表明，雌激素可加速肺成熟及刺激表面活性物質的表達；雄激素可抑制表面活性物質蛋白基因的表達[9]。女性胎兒可更早表達表面活性物質，提高小氣道的開放率，增加出生后的氣流率[10]。因此，同胎齡(胎齡>36周)新生兒女性與男性相比，出現短暫氣促和呼吸窘迫綜合征的概率較小。根據雌激素的作用機制，是否可通過對高危BPD兒與雌激素的合理應用來降低BPD的發生率或減輕BPD的嚴重程度，可作為一個研究切入點。

2.3遺傳易患性 BPD已證實與相關基因的多態性、表達異常有關，但遺傳關鍵基因是哪個并不十分明確，多數相關的候選基因與BPD的關系需進一步明確。Bhandari等[11]使用多元邏輯回歸概率模型，首次通過統計學表明在早產兒BPD中具有家族遺傳易患性。目前研究報道的相關基因有人類白細胞抗原-A2和肺表面活性物質相關蛋白基因的多態性，轉化生長因子β1、血管內皮生長因子、結締組織生長因子等基因表達異常有關。

2.4氧損傷 氧損傷在宏觀上主要指缺氧中毒，在微觀上主要指活性氧類物質造成的損傷。缺氧、缺血、炎癥、氧化還原過程及吸入高濃度氧均可使活性氧類物質升高。早產兒抗氧化能力較弱，吸入低濃度的氧氣、炎癥等均可引起嚴重的氧化應激，損傷肺組織，影響肺泡化及肺血管的發育。高水平濃度的輔助供氧可促使更持久的肺疾病[12]。可見氧化與抗氧化失衡對BPD的發生有促進作用。因此，抗氧化治療被認為是一種潛在的預防或治療BPD的手段。

2.5機械通氣 機械通氣是BPD一個獨立的致病因素，任何形式的機械通氣都可能對早產兒的肺造成損傷[13]。容量傷和氣壓傷是造成肺損傷的主要原因，可促發瀑布式炎性反應，導致呼吸道結構的破壞和肺泡表面活性物質的滅活。Dammann等[9]發現,早產兒在機械通氣時肺部抑制血管生成的基因被上調，促進血管生成的基因被下調，不利于是肺泡和肺微血管發育。因此，盡量避免機械通氣，實施肺保護性通氣有利于降低BPD的發生率。

2.6輸血 最新研究表明，輸血量與BPD發生呈正相關，可能獨立增加BPD的發生率[14]。血容量的增加加重了早產兒肺部負擔；游離鐵增加導致活性氧類物質產生增多，增加氧化應激風險。目前BPD伴貧血的患兒常予輸血糾正貧血，但輸血后必須適當使用利尿劑減輕肺負擔。

2.7產前感染 近年研究表明，炎癥是BPD發生的關鍵，胎兒生后機械通氣及高濃度氧療只是促進炎癥的重要因素。早于30周分娩的產婦中存在不同程度的絨毛膜羊膜炎，20～24周胎齡的發病率為66%，而胎齡34周的發病率為16%[15]。支原體感染可引起的持續性連鎖炎性反應，造成肺損傷。雖然宮內感染對BPD的發生如此重要,但最近的一份Meta分析表明，絨毛膜羊膜炎不能作為BPD的獨立危險因素[16]。

2.8產后感染 感染時炎性反應可損傷肺組織，延長輔助通氣及供氧時間，從而促進BPD。BPD患兒炎癥較難吸收，感染不易控制，最終導致惡性循環。Lahra等[17]在澳洲歷時17年(1992～2008)研究了798例早產兒，顯示敗血癥可增加BPD的風險。

3 BPD預防和治療

BPD預防和治療的原則是盡量避免早產；產后維持適當氧合、減少肺部負擔，減輕肺損傷與修復已損傷肺。最近研究的熱點是運用干細胞修復損傷的肺。

3.1避免早產的發生 產前糖皮質激素的應用：目前主流觀點是對有早產風險的產婦，預防性應用糖皮質激素。大型Meta分析表明，糖皮質激素可快速促進肺成熟，減少50%新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome,RDS)，但不能減少BPD的發生率，且不利于后續肺發育和肺泡化過程；動物研究表明，產前應用糖皮質激素可使海馬區神經元退化，減少成年后腦質量，且呈劑量依賴關系[18]。產前糖皮質激素的使用雖不能降低BPD的發生率，但可增加早產兒的存活率，其長期影響有待進一步證實。

3.2產后預防及治療BPD

3.2.1維護適當的氧合

3.2.1.1肺表面活性物質的應用 胎齡為26～28周的早產兒50%發生BPD，肺表面活性物質具有維持肺泡穩定性、防止肺水腫及降低吸氣阻力的作用。肺表面活性物質預防和早期治療可減少BPD發生率，降低BPD的嚴重程度及病死率，但不能減少BPD的發病率。目前普遍主張插管的患兒早期使用肺表面活性物質，但在治療方案上存在爭議：一種是插管早期使用肺表面活性物質替代治療，另一種是早期無創性機械通氣而不使用肺表面活性物質。

3.2.1.2維持呼吸中樞的興奮度 早產兒呼吸中樞及呼吸器官發育不成熟，易發生原發性呼吸暫停。甲基黃嘌呤能降低呼吸暫停的發生率及機械通氣的使用率,現常用的有咖啡因和氨茶堿。咖啡因與氨茶堿相比，具有半衰期長，安全范圍大的特點，被作為首選藥物。大量研究證實，咖啡因能顯著減少BPD和神經系統后遺癥的發生率，并未增加壞死性小腸結腸炎發生率[19]。國內由于沒有咖啡因，將氨茶堿常作為替代品，但其需要監測有效血濃度，發生不良反應時應減量或換藥。

3.2.1.3通氣療法 肺保護性通氣一直是BPD重要的干預措施，也是重要的一項挑戰。目前早產兒最新的通氣策略是容量目標性通氣。系統評估及Meta分析表明[20]，同傳統的壓力限制性通氣相比，生理學方面更合理，能減少氣胸、嚴重腦室內出血的風險，降低病死率及BPD的發生率。目前使用最廣泛的通氣策略是經鼻持續呼吸道正壓通氣，盡管觀察研究認為早期使用持續呼吸道正壓通氣可避免氣管插管和機械通氣，減少BPD的發生率，但目前尚未被大型臨床隨機對照實驗及Meta分析所證實。容量目標性通氣是未來發展的趨勢，其具體最優設置需要進一步明確。

3.2.1.4氧療 確定最優血氧飽和度范圍一直是研究的熱點，指導方針一直被新發現所修訂。臨床隨機對照試驗顯示[21]，血氧飽和度在91%～94%與在95%～98%相比，患兒體質量、身長、頭圍等生長發育指標未見顯著差異；國際隨機對照試驗發現，血氧飽和度在85%～89%與在91%～95%相比，前者能減少BPD的發病率，但不能顯著降低嚴重的視網膜病變和病死率，而僅僅增加了病死率及大幅度降低幸存者視網膜病變的嚴重程度[22]。血氧飽和度過低可增加病死率，過高增加BPD及視網膜病變發生率，可見在減少病死率及降低氧療不良反應中尋找維持血氧飽和度的平衡點，對BPD的預防及治療具有重要意義。

3.2.2抗炎與抗氧化

3.2.2.1生后糖皮質激素的應用 糖皮質激素具有較強的抗炎作用，但由于產后使用可增加神經系統后遺癥，目前并不推薦常規使用，只在嚴重等特殊情況下推薦使用。目前研究的趨勢是小劑量全身應用和吸入性療法。系統性皮質類固醇早期應用(產后≤7 d)可阻止BPD的產生，晚期(產后>7 d)可用于治療已形成的肺部疾病。一份納入36篇隨機對照試驗的Meat分析[23]表明：①將病死率和腦癱率分開分析，其可略減低病死率，明顯提高腦癱發生率。②將病死率和腦癱率合并分析，當BPD發生風險>65%時，其可降低病死率及腦癱發生率；當BPD發生風險<35%，其顯著增加病死率及腦癱發生率。

3.2.2.2維生素A 維生素A在預防和治療BPD上具有抗氧化和維護肺發育及修復的作用。大型隨機對照試驗和Meta分析研究表明,大量肌內注射可減少早產兒BPD的危險性，而口服無效[24]。因此，可將肌內注射維生素A作為預防BPD的措施之一，但其安全用量范圍及是否有長期不良影響有待經一步研究。

3.2.2.3人重組抗氧化劑 人重組抗氧化劑-超氧化物歧化酶具有阻斷氧自由基對細胞的損傷、修復已損傷細胞的能力。其不能降低BPD發病率，但可縮短后續肺疾病的持續時間[25]。有學者認為抗氧化治療應考慮氧化與抗氧化的平衡，盡量針對造成損傷的自由基，否則可能影響正常細胞的增殖分化[26]。目前抗氧化劑在使用上存在爭議，研制安全有效的抗氧化劑是目前的趨勢。

3.3控制感染 由于炎性反應是導致新型BPD病理變化的關鍵，控制感染對于防治BPD具有重要作用。早產兒感染一般較隱蔽，對感染及疑似感染的患兒行血培養+藥敏試驗，痰培養+藥敏試驗，根據病原體及藥敏試驗結果針對性用藥。隔離已明確的感染，并加強消毒制度。

3.4減輕肺負擔 減輕肺負擔的本質是防止肺淤血，許多促進肺淤血的因素有增加BPD發生率的作用，如動脈導管未閉和早期液體量攝入過多可明顯增加BPD的發生率，減輕肺負擔有利于減少并發癥的發生，利于肺修復，減少病死率[27]。

3.4.1液體療法 BPD早期與肺間質和肺泡水腫有關，但限制液體能否降低BPD的發生一直存在爭議。應嚴格控制水、鈉攝入，在血清鈉≤125 mmol/L時才適當補充鈉鹽。適時使用利尿劑，常用的是呋塞米，能迅速減輕肺水腫，改善肺功能。如多次或長期使用時，應選用保鉀利尿藥或聯合用藥(如氫氯噻嗪+螺內酯)，并監測血清電解質及肝腎功能。

3.4.2防止過高肺動脈 吸入一氧化氮具有降低肺血管和呼吸道阻力、減少肺內外分流、改善氧合的作用。有研究發現一氧化氮對囊泡期的肺有保護作用[28]。但其使用一直存在爭議，爭議的焦點主要在非重癥早產兒。大型隨機對照試驗研究表明，極低及超低出生體質量兒，早期低劑量一氧化氮(0.005‰)或晚期(7～21 d)吸入高劑量一氧化氮(0.02‰)均可減少BPD的發生[29]。也有研究表明,早期低劑量使用吸入性一氧化氮未見明顯優勢[30]。早產兒抗氧化能力弱，如一氧化氮濃度過高可增加氮自由基產生，可能會損傷肺組織。目前國際健康組織不推薦早產兒常規使用吸入性一氧化氮。對于預防和治療BPD是否有效及使用吸入性一氧化氮的適用證與禁忌證需要進一步研究。動脈導管未閉患兒應盡快關閉動脈導管，常用的藥物為布洛芬。

3.5修復損傷的肺 目前研究方向是修復肺損傷。BPD肺損傷是綜合性損傷。干細胞是具有廣泛修復能力的原始細胞。動物實驗表明，干細胞對齒類動物幼崽氧誘導損傷的肺有保護和修復再生的作用，在其他動物BPD模型中干細胞治療體現出安全性和有效性，為以后臨床應用奠定理論基礎[31-32]。現在的熱點是患兒自體干細胞治療。胎兒內皮形成細胞對氧敏感，再生能力強，BPD患兒臍血中內皮形成細胞減少[33]。能否從胎兒臍血中提煉出內皮形成細胞，用于BPD預防與治療有待進一步研究。

4 BPD患兒的長期結果

BPD患兒從幼年到成年在認知障礙、學習障礙和行為障礙等方面具有較高的發病率，在學齡前常因呼吸道癥狀持續住院的時間>2年；重癥BPD與中度或輕度BPD相比，在前8年需要更多的干預[34]；BPD患兒因常缺乏鍛煉及敏感的肺(易受吸煙等的影響)，使成人型BPD(具有早期發作潛能的慢性阻塞性肺疾病)發病率增加。

5 展 望

BPD是小早產兒重要的并發癥，致死率和致殘率較高，被認為是在遺傳易患基礎上的一個多因素疾病，由產前和產后因素共同影響發展而成。目前尚無有效預防和治療方法，現臨床主要是避免早產，避免和控制BPD以及對癥支持治療為主。BPD研究的最終目的是預防BPD的發生和改善BPD患兒的預后。基因易患性是BPD的基礎，隨著基因工程的發展，在理論上剔除或糾正BPD易患基因被證實是可行的，是近年來研究的趨勢；改善BPD的預后主要是促進肺的發育及修復，干細胞具有廣泛修復能力，是目前研究的另一個切入點。隨著時間的推移，相信BPD發病率一定會降低，預后越來越好。

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