淺談腸道共生微生物與人類疾病

孟 欣，鄒 平(綜述)，盧 薇(審校)

(1.貴陽(yáng)市第二人民醫(yī)院門(mén)診部，貴陽(yáng) 550081； 2.貴陽(yáng)市第二人民醫(yī)院控感科，貴陽(yáng) 550081； 3.貴陽(yáng)市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，貴陽(yáng) 550002)

人體的胃腸道是集消化、吸收、代謝、免疫、內(nèi)分泌及神經(jīng)調(diào)節(jié)于一體的特殊“微生物器官”，而腸道微生物數(shù)量龐大，種類繁多，密度之大，通過(guò)腸道黏膜與機(jī)體發(fā)生密切的相互作用。腸道的代謝、免疫、內(nèi)分泌等主要功能無(wú)一不與腸道微生物有關(guān)。龐大的腸道微生物編碼的基因數(shù)量至少是人體自身基因的100倍，可視為人體的第二基因組，與人體自身基因組一起，通過(guò)與環(huán)境條件的相互作用，影響人體的生理代謝[1]。越來(lái)越多的研究顯示，過(guò)敏性疾病、免疫性疾病、代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展均與微生物有關(guān)，甚至微生物與人的行為、心理及精神疾病也存在關(guān)聯(lián)[2]。

1 微生物與免疫

早期腸道微生物的定植對(duì)于免疫系統(tǒng)的發(fā)育起非常重要的導(dǎo)向作用,20世紀(jì)進(jìn)行的無(wú)菌動(dòng)物不能產(chǎn)生免疫耐受的實(shí)驗(yàn)就證明了這點(diǎn)[3]。近年的研究表明，哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的一系列Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)，除了能及時(shí)識(shí)別外源性微生物并使機(jī)體迅速做出相應(yīng)的反應(yīng)，還是宿主與誘導(dǎo)免疫耐受的定植微生物進(jìn)行信息交流的關(guān)鍵調(diào)控因子[4]。腸道菌群和TLR信號(hào)對(duì)免疫耐受的建立和維持極其重要，有報(bào)道指出，使用抗生素減少小鼠的腸道菌群可誘發(fā)食物過(guò)敏，并且TLR4功能缺陷動(dòng)物缺少TLR信號(hào)，也存在類似的食物過(guò)敏現(xiàn)象[5]。以上研究均指出，在生命早期，免疫系統(tǒng)的正常發(fā)育需要適當(dāng)?shù)摹拔⑸镄盘?hào)”刺激，缺乏這種微生物信號(hào)的刺激，將會(huì)導(dǎo)致免疫失調(diào)，引起變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)生。

而今發(fā)病率逐年攀升的過(guò)敏性疾病在發(fā)達(dá)地區(qū)廣泛流行，究其原因部分是隨著衛(wèi)生條件的改善及抗生素的廣泛使用，嬰幼兒免疫發(fā)育關(guān)鍵階段的微生物暴露減少(即衛(wèi)生假說(shuō))。近期的實(shí)驗(yàn)提示，特定的細(xì)菌種類顯示出不同的免疫調(diào)節(jié)作用。例如，脆弱類桿菌調(diào)節(jié)輔助型T細(xì)胞(T-helper-type，Th)Th1/Th2的平衡，分段絲狀菌介導(dǎo)Th17的分化，梭狀芽孢桿菌誘導(dǎo)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的產(chǎn)生[6-8]。有學(xué)者認(rèn)為，現(xiàn)代的生活方式正在引發(fā)人體內(nèi)土著微生物群落中的古老菌種逐步消失，而現(xiàn)在尚未認(rèn)識(shí)到這些古老菌種對(duì)人體的重要作用[9]。或許這種消失能迅速引發(fā)腸道微生物群層次結(jié)構(gòu)的重組，其速度超出了人體免疫系統(tǒng)的適應(yīng)，導(dǎo)致免疫失調(diào)的發(fā)生[10]。

傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，人類的胎兒是無(wú)菌的，微生物的定植在出生時(shí)開(kāi)始，并在母乳喂養(yǎng)及與母體的接觸過(guò)程中逐步進(jìn)行。而突破性的臨床研究表明，宿主、環(huán)境及內(nèi)源性微生物的密切相互作用開(kāi)始于孕期。Roduit等[11]研究人員在法、德、芬蘭等歐洲國(guó)家觀察研究了1063例嬰兒臍帶血白細(xì)胞TLR的基因表達(dá)水平和2歲內(nèi)濕疹的發(fā)生情況。研究發(fā)現(xiàn)，母親孕期工作或生活于農(nóng)場(chǎng)的嬰幼兒，其濕疹的發(fā)生率降低，并且濕疹的發(fā)生與天然免疫受體的表達(dá)水平低有關(guān)聯(lián)，出生時(shí)TLR5及TLR9基因表達(dá)水平較高的嬰兒濕疹的發(fā)生率較低，證明孕婦接觸微生物調(diào)節(jié)了胎兒的免疫生理，妊娠期母親暴露于微生物環(huán)境的刺激，對(duì)胎兒免疫功能的構(gòu)建及預(yù)防出生后變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)生、發(fā)展具有重要作用。

最先定植的細(xì)菌能夠調(diào)節(jié)宿主腸道上皮細(xì)胞基因的表達(dá)，創(chuàng)造一個(gè)有利于它們定植的環(huán)境，同時(shí)抑制隨后進(jìn)入這一環(huán)境的細(xì)菌生長(zhǎng)。因此，最初定植的菌群與宿主以后的穩(wěn)定菌群模式密切相關(guān)。分娩方式、喂養(yǎng)方式、圍生期抗生素的使用等生命早期事件對(duì)嬰幼兒腸道菌群定植及隨后疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)有深遠(yuǎn)影響。剖宮產(chǎn)兒生命早期的微生物暴露環(huán)境與自然分娩兒有所不同，使得正常腸道菌群的定植延遲，Gr?nlund等[12]發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)對(duì)早期腸道菌群定植的影響不少于6個(gè)月，而調(diào)控免疫和刺激腸道黏膜發(fā)育的窗口期主要是出生后的30 d內(nèi)。剖宮產(chǎn)兒在免疫成熟的關(guān)鍵階段缺乏能夠發(fā)揮免疫刺激作用的有益菌，這可能是剖宮產(chǎn)兒患哮喘及1型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)升高的主要原因[13-14]。出生后即開(kāi)始使用抗生素能破壞嬰兒腸道菌群的組成結(jié)構(gòu)和菌落總數(shù)，抗生素通過(guò)抑制共生細(xì)菌影響腸道細(xì)菌定植，導(dǎo)致出現(xiàn)與哮喘相關(guān)的病原體，如艱難梭狀芽孢桿菌作為次常見(jiàn)的微生物被嬰兒攝入[15]。母乳含有增強(qiáng)嬰兒主動(dòng)及被動(dòng)免疫的多種生物活性成分和雙歧桿菌，對(duì)于新生兒免疫系統(tǒng)的發(fā)育及保護(hù)其免受腸道感染和過(guò)敏原的致敏具有重要作用。母親過(guò)敏，其子代發(fā)生過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)也較高。但這種遺傳所致的高風(fēng)險(xiǎn)可通過(guò)孕期及哺乳期使用益生菌而降低，部分原因是母乳中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β2水平增加[16]。

2 腸道微生態(tài)與代謝

2.1腸道菌群結(jié)構(gòu)與代謝性疾病的相關(guān)性 腸道內(nèi)微生物群落的基因多樣性提供了很多宿主不具備的酶和生化代謝途徑，能通過(guò)發(fā)酵宿主不能消化利用的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，幫助宿主獲得更多能量及利用底物。無(wú)菌動(dòng)物需要更多的能量攝取才能維持與普通動(dòng)物相同的體質(zhì)量，說(shuō)明腸道微生物提高食物的能量利用率。腸道微生物是除遺傳和飲食因素以外導(dǎo)致體質(zhì)量增加和脂肪積累的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

肥胖者和消瘦者腸道菌群存在差異。肥胖人群的腸道菌群，厚壁菌門(mén)豐度升高，擬桿菌門(mén)豐度降低，肥胖者減輕體質(zhì)量1年后，腸道菌群結(jié)構(gòu)與瘦者相似，且體質(zhì)量的減輕與腸道擬桿菌門(mén)的比例變化呈正相關(guān)。肥胖與厚壁菌門(mén)細(xì)菌數(shù)量增加、擬桿菌門(mén)細(xì)菌數(shù)量下降或厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)比例增加有關(guān)系。肥胖者的腸道菌群表達(dá)更多地有利于攝取能量的基因，如在涉及碳水化合物和脂質(zhì)代謝方面的基因種類尤為豐富[17]。與正常體質(zhì)兒童相比，肥胖或超重兒童的腸道菌群在嬰兒期就存在差異，表明菌群結(jié)構(gòu)的改變發(fā)生在肥胖發(fā)生之前[18]。

Larsen等[19]通過(guò)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)2型糖尿病患者與正常人腸道菌群的差異，發(fā)現(xiàn)人類的2型糖尿病和腸道菌群的構(gòu)成顯著相關(guān)。2型糖尿病患者腸道內(nèi)擬桿菌門(mén)與梭桿菌門(mén)細(xì)菌數(shù)量的比例與血糖濃度呈顯著的正相關(guān)，而且與正常人相比，糖尿病患者體內(nèi)的β變形菌綱比例顯著增加。

2.2腸道菌群與宿主能量代謝及調(diào)控 腸道菌群可以直接調(diào)節(jié)宿主脂肪細(xì)胞的功能和激活消化酶等途徑，影響能量的吸收及儲(chǔ)存。禁食誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞因子是脂蛋白酶的抑制因子，抑制脂蛋白酶活性和三酰甘油在脂肪細(xì)胞的沉積。腸道微生物能抑制禁食誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞因子在腸道上皮細(xì)胞中的表達(dá)，增加發(fā)生肥胖的風(fēng)險(xiǎn)[20]。

短鏈脂肪酸是腸道菌群的代謝產(chǎn)物之一，在腸道內(nèi)還作為分子信號(hào)。如丙酸和乙酸是兩個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體Gpr41和Gpr43的配體，Gpr41和Gpr43主要由腸上皮細(xì)胞表達(dá)。Gpr41是宿主能量平衡的調(diào)節(jié)器，這一調(diào)節(jié)功能依賴于腸道細(xì)菌及其代謝能力而發(fā)揮作用。乙酸和丙酸激活G蛋白偶聯(lián)受體后誘導(dǎo)酪酪肽的釋放。酪酪肽是一種腸內(nèi)分泌的細(xì)胞源性激素，通常抑制腸蠕動(dòng)和減慢腸道傳輸速率而增加營(yíng)養(yǎng)素的吸收[21]。

脂多糖是存在于革蘭陰性(Gram-negative,G-)菌外膜的內(nèi)毒素。實(shí)驗(yàn)證明，高脂膳食有利于G-菌的生長(zhǎng)，使腸道微生物結(jié)構(gòu)與比例發(fā)生改變，G-/G+比值增高，G-菌如大腸埃希菌可生成和釋放大量脂多糖；菌群比例失調(diào)會(huì)抑制腸上皮緊密結(jié)合蛋白ZO-1和閉合蛋白的表達(dá)，從而顯著增加腸道黏膜的通透性，大量脂多糖由腸道入血。長(zhǎng)期高脂飲食后血中的脂多糖水平顯著升高。由高脂飲食引起升高的內(nèi)毒素水平雖然遠(yuǎn)低于感染性休克時(shí)的內(nèi)毒素水平，但這種長(zhǎng)期低水平的脂多糖足以增加肝臟、骨髂肌、內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪炎性因子的表達(dá)，以及引起胰島素抵抗[22]。

2.3益生菌對(duì)能量代謝的干預(yù)作用 眾所周知，母親肥胖及葡萄糖不耐受是后代發(fā)生肥胖和超重的危險(xiǎn)因素。有實(shí)驗(yàn)表明，圍生期進(jìn)行益生菌干預(yù)，可以緩解幼兒體重增加過(guò)多，特別是出生第1年超重的幼兒，這種作用在4歲以內(nèi)時(shí)尤其顯著[23]。

益生菌對(duì)孕婦也有類似的干預(yù)作用。收錄256例妊娠早期的孕婦隨機(jī)分組進(jìn)行雙盲試驗(yàn)，從妊娠第3個(gè)月至純母乳喂養(yǎng)結(jié)束，母親補(bǔ)充鼠李糖桿菌GG和雙歧桿菌BB12。數(shù)據(jù)顯示，益生菌組與服用安慰劑組相比，在妊娠期及產(chǎn)后12個(gè)月，益生菌的使用改善了母親的血糖水平及胰島素的敏感性，同時(shí)顯著降低妊娠期糖尿病的發(fā)生率，且進(jìn)行益生菌干預(yù)還降低孕婦在產(chǎn)后6個(gè)月中發(fā)生腹型肥胖的風(fēng)險(xiǎn)[24-26]。

3 微生物與人類行為、心理及精神疾病

3.1微生物影響宿主神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育 在生命的早期，機(jī)體處于非常敏感和易受攻擊的時(shí)期，生活環(huán)境對(duì)生命體的發(fā)育、結(jié)構(gòu)和功能具有重要的影響作用，環(huán)境因子對(duì)機(jī)體的影響有時(shí)會(huì)持續(xù)終生，尤其是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中下丘腦-垂體-腎上腺(the hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA)軸的發(fā)育及功能構(gòu)建，在很大程度上易受外界環(huán)境因素的影響與制約。HPA軸與免疫系統(tǒng)之間存在雙向信息交流，其中一方的系統(tǒng)信號(hào)能影響另一方的系統(tǒng)功能構(gòu)建。Sudo[27]以新生小鼠為研究對(duì)象，對(duì)無(wú)菌(germ-free，GF)小鼠和無(wú)特定病原體(specific pathogen-free，SPF)小鼠的HPA軸的發(fā)育及反應(yīng)性進(jìn)行了比較，通過(guò)進(jìn)行糖皮質(zhì)激素抑制試驗(yàn)，結(jié)果顯示GF小鼠HPA軸的負(fù)反饋能力弱于SPF小鼠。相對(duì)于后者，GF小鼠表現(xiàn)出大腦皮質(zhì)和海馬去甲腎上腺素和5-羥色胺的水平增加。證明出生后微生物定植影響大腦結(jié)構(gòu)和功能。

Heijtz等[28]在實(shí)驗(yàn)研究中通過(guò)檢測(cè)小鼠活動(dòng)能力和焦慮行為，發(fā)現(xiàn)與SPF小鼠相比，GF小鼠表現(xiàn)出活動(dòng)能力增加和焦慮行為減少。而當(dāng)使GF小鼠具有正常腸道菌群時(shí)，它與SPF小鼠的活動(dòng)能力和焦慮行為一致。Heijtz等[28]指出，腸道細(xì)菌可能參與生命早期神經(jīng)系統(tǒng)程序性發(fā)育的過(guò)程,早期接觸腸道細(xì)菌會(huì)對(duì)個(gè)體的腦和行為模式產(chǎn)生持久的影響。

流行病學(xué)研究顯示，常見(jiàn)的精神疾病如自閉癥、精神分裂等與圍生期病原體的感染存在關(guān)聯(lián)性[29-30]。

由于倫理學(xué)原因，不能以人為對(duì)象進(jìn)行類似的研究，實(shí)驗(yàn)室對(duì)嚙齒類動(dòng)物的研究支持上述發(fā)現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)表明，在相應(yīng)的發(fā)展階段暴露于病原體，導(dǎo)致小鼠行為異常，包括焦慮樣行為及認(rèn)知功能受損[28]。

3.2神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫和微生物 神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫功能具有密切關(guān)系，三者共同構(gòu)成一個(gè)完整的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。免疫系統(tǒng)能夠影響情緒和認(rèn)知，如外周促炎性細(xì)胞因子水平升高可能會(huì)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生疾病行為、抑郁等表現(xiàn)；心理狀態(tài)(如抑郁和應(yīng)激)也可以通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌產(chǎn)物來(lái)調(diào)節(jié)免疫功能；個(gè)體狀態(tài)的改變又可能引發(fā)腸道共生微生物的變化[31]。以應(yīng)激為例，持續(xù)性的應(yīng)激能夠改變腸道菌群組成結(jié)構(gòu)。例如，去甲腎上腺素能增強(qiáng)腸出血性大腸埃希菌O157：H7在盲腸-結(jié)腸黏膜的黏附力，而且其黏附力的強(qiáng)弱與去甲腎上腺素呈濃度依賴性。應(yīng)激狀態(tài)下，致病菌大量繁殖，腸道正常菌群受抑制而數(shù)量減少[32]。

3.3精神疾病和微生物 腸道菌群影響宿主的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收和代謝。在機(jī)體狀態(tài)異常時(shí)，腸道微生態(tài)失衡，微生物可能影響色氨酸代謝。在感染狀態(tài)時(shí),通過(guò)激活吲哚胺2,3-雙加氧酶使色氨酸通過(guò)犬尿氨酸途徑降解而耗竭色氨酸。色氨酸的代謝與抑郁癥有關(guān)，色氨酸是5-羥色胺的前體，抑郁癥患者腦內(nèi)5-羥色胺水平降低，色氨酸耗竭能引起抑郁。

很多自閉癥患兒存在腸道菌群結(jié)構(gòu)異常，主要表現(xiàn)為腸道細(xì)菌易位及梭狀芽孢桿菌種類及數(shù)量明顯增多，脫硫弧菌屬數(shù)量增加，雙歧桿菌屬減少[33-34]。有學(xué)者認(rèn)為,自閉癥可能是由于梭狀芽孢桿菌中的C.tetani定植到腸道,在長(zhǎng)期亞急性感染過(guò)程中,不斷釋放神經(jīng)毒素,導(dǎo)致腦、認(rèn)知、行為的改變，短期抗腸道梭菌的治療可減輕自閉癥的癥狀,但停藥后癥狀反復(fù)[34]。益生菌能夠促進(jìn)腸道菌群的平衡,抑制梭狀芽孢桿菌的生長(zhǎng),減少有害菌產(chǎn)生的有毒物質(zhì),在臨床上可能成為改善自閉癥狀的手段之一[34]。

慢性疲勞綜合征(chronic fatigue syndrome,CFS)患者與對(duì)照組也存在菌群差異，CFS者雙歧桿菌水平降低，需氧菌計(jì)數(shù)偏高，對(duì)照組G-大腸埃希桿菌占需氧菌總數(shù)的92.3%，而CFS者僅為49%，并且CFS需氧菌中產(chǎn)D-乳酸的腸球菌及鏈球菌豐度過(guò)高[35]。

有研究顯示，需氧腸球菌的計(jì)數(shù)越高，緊張、失憶、健忘等神經(jīng)癥狀和認(rèn)知缺陷就越嚴(yán)重[36]。隨機(jī)選取39例CFS患者進(jìn)行益生菌干酪乳桿菌進(jìn)行雙盲對(duì)照研究，結(jié)果表明試驗(yàn)組患者不僅乳桿菌和雙歧桿菌顯著增加,而且焦慮癥狀也顯著減輕[37]。通過(guò)益生菌的干預(yù)可以改善患者的情緒，從側(cè)面證明共生微生物與人類的情緒、精神狀態(tài)密切關(guān)聯(lián)。

4 結(jié) 語(yǔ)

在生命早期，機(jī)體的神經(jīng)系統(tǒng)、健康免疫及代謝功能的發(fā)育需要適當(dāng)?shù)奈⑸镄盘?hào)的刺激。孕婦所接觸的環(huán)境、胎齡、分娩方式、喂養(yǎng)方式、抗生素的使用等可影響嬰幼兒早期腸道菌群的定植及微生物的多樣性，而這些影響最終決定宿主以后生命過(guò)程中疾病的易患性。因此，在千百萬(wàn)年的進(jìn)化過(guò)程中，微生物的龐大基因組早已“整合”到人類自身的基因組中，內(nèi)、外環(huán)境的改變破壞了微生態(tài)的平衡，同時(shí)也更改了人類的第二基因組，最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生。通過(guò)調(diào)節(jié)微生態(tài)的平衡來(lái)預(yù)防和治療疾病，是目前及以后長(zhǎng)期的研究熱點(diǎn)和應(yīng)用方向。

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