抗功能性消化不良的治療靶點

石起璘,馬曉慧,顏璐璐(綜述),孫鶴※(審校)

(1.天津大學藥物科學與技術學院，天津 300072； 2.天津天士力集團研究院藥理與毒理研究所，天津 300410)

功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)，指一類病因未明、無器質性或全身性疾病的慢性持續性或反復發作的上腹部癥候群,常伴有上腹部隱痛、不適、飽脹、噯氣、食欲不振和惡心等消化道癥狀。羅馬Ⅲ標準將FD分為餐后不適綜合征和上腹疼痛綜合征[1]。FD是一類嚴重影響患者生活質量的身心疾病,人群發病率為19%～41%，平均32%；國內為18%～45%，占消化門診的20%～40%[2]。近年來對FD的研究綜述主要集中在臨床預防、診斷和治療方面，尚未見文獻系統報道抗FD的作用靶點。根據目前已報道的研究熱點，對涉及到的抗FD的治療靶點進行分析總結，為新藥研究提供理論指導。

1 胃腸運動障礙

胃腸運動障礙是FD的主要發病機制，30%～80%的FD患者胃排空延緩[4]。胃腸道的多元細胞和神經遞質、肽類激素、單胺類物質及生長因子等多種調節分子決定了其受體的多樣化。空腹和餐后胃腸運動模式的多樣性及神經與肽類調控的復雜性要通過神經元和神經纖維及平滑肌細胞上的受體才能產生效應[5]。

1.15-羥色胺受體 5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)是一種重要的神經遞質，參與多種行為，人體內95%的5-HT在胃腸道的腸嗜鉻細胞及腸神經元中合成[6]。5-HT所呈現的生物效應均需通過與效應組織或細胞上的不同受體結合而啟動,其生理功能多樣化與其受體存在多型性有關。5-HT受體家族龐大，目前已發現至少存在7種亞型，15種亞亞型。其中與胃腸疾病密切相關的有5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4及5-HT7，也是近幾年來關于FD研究最為廣泛的一類靶點。

1.1.15-HT1p受體 近年來研究表明，5-HT1p(p指該受體的一類亞型)受體廣泛存在于食管-胃-腸黏膜下、平滑肌細胞及肌間神經叢的神經元和神經纖維。其激動劑的作用機制可能為增加下食管括約肌的壓力或者參與通過NO途徑引起近端胃的舒張[5]。Tack等[3]報道舒馬曲坦具有很好的抗FD療效，靜脈注射后可明顯消除FD患者早飽感癥狀，作用機制為選擇性激動中樞和周圍5-HT1p受體，恢復神經調節反射,增加適應性松弛。但Houghton等[7]報道舒馬曲坦同時延緩胃腸固液體物質的排空，這一點從理論上反而誘發FD，故其作用機制還需進一步研究。

1.1.25-HT2B受體 5-HT2B(B指該受體的一類亞型)受體是一種G蛋白偶聯受體，主要分布在結腸縱、環形平滑肌和肌間神經叢。已有研究證實，5-HT與5-HT2B受體結合能夠收縮人類結腸組織的平滑肌,其受體拮抗劑能降低大鼠的內臟高敏感性[8-9]。

1.1.35-HT3/4受體 5-HT3/4受體在胃腸道分布最為廣泛，研究也最為廣泛深入。胃腸神經元、胃腸平滑肌細胞、胃腸上皮細胞中均有分布[10]。5-HT3受體激活后可介導胃腸反射，在調節胃腸感覺和分泌中起著極其重要的作用；而5-HT4受體激活后可引起結腸近端收縮和遠端松弛從而介導蠕動反射，同時還可以通過激活腸神經元釋放乙酰膽堿等興奮性神經遞質作用于胃腸道平滑肌[11]，從而促進胃排空。

1.1.45-HT7受體 最新發現的5-HT7受體，廣泛分布于中樞神經系統及消化道。從離體水平上，Martínez等[12]認為5-HT7受體可調節人結腸和豚鼠回腸平滑肌松弛；Tulahar等[13]報道其具有抑制腸蠕動功能。近年來對整體器官水平研究表明黏膜受刺激后腸嗜鉻細胞釋放5-HT，通過5-HT7受體激活抗透明質酸酶神經元，依次激活下行(包括5-羥色胺能神經元)，導致平滑肌松弛，并且5-HT7受體可偶聯腺苷酸環化酶，調節單磷酸腺苷的合成而直接導致平滑肌松弛[14]。

1.2多巴胺受體 近年來多巴胺及多巴胺受體系統已成為研究熱點。多巴胺通過其相應的膜受體發揮作用,多巴胺受體為七個跨膜區域(72GM)組成的G蛋白偶聯受體家族。現今發現的多巴胺受體有五種：D1、D2、D3、D4、D5，其中D1、D5為D1樣受體，激活后升高細胞內環磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平；D2、D3、D4為D2樣受體，激活后降低細胞內cAMP水平。有研究表明，多巴胺能夠作用于整個胃腸道，對不同部位發揮不同的調節作用。但主要作用為松弛胃部平滑肌，加強胃容受性舒張,減低胃內壓，此外抑制胃體及胃竇的推進運動,使幽門收縮,延遲胃排空[15]。多潘立酮即為選擇性阻斷多巴胺2受體，作為一種促動力劑，在抗FD方面已取得較好的臨床療效。

2 腦腸肽等胃腸激素與NO異常

2.1腦腸肽對胃腸道的作用 腦腸肽是指在胃腸和神經系統雙重分布的一些激素，如膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)、胃泌素、胃動素、高糖素、降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related protein，CGRP)、神經肽Y、神經調素K、神經降壓素、阿片肽、促胰液素、生長抑素、K物質、P物質和血管活性肽(vasoactive intestinal polypeptide，VIP)等。這些物質的靶位點是胃腸平滑肌細胞表面的特異性受體，屬于G蛋白偶聯家族，具有高特異地識別和結合低濃度肽的特點,且通過不同信號途徑發揮調節作用。下面對目前研究較為深入的一些受體進行歸納。

2.1.1CCK受體 CCK受體分布以胰腺和膽囊為主，分為兩型：CCK-AR(CCK-1R)和CCK-BR(CCK-2R)，腸道中和神經中的CCK通過不同的途徑均能對人的攝食行為和胰腺活動進行調控[16]。

2.1.2胃動素受體 胃動素是一種由22個氨基酸組成的腦腸肽，因能通過體液刺激胃運動,被命名為胃動素，目前已經證實胃動素受體是一種G蛋白偶聯受體，是具有龐大復雜體系的受體家族，且與胃腸動力密切相關，Yogo等[17]發現，使用促胃動素藥物增加血漿胃動素濃度能改善FD。而另有研究證實，5-HT在發揮促進胃排空功能的同時，血漿胃動素水平也在增加[18]。這表明胃動素在發揮抗FD的作用方面可能比5-HT更為直接。此外，大環內酯類藥物代表紅霉素，也是通過激動胃動素受體用于臨床胃腸道疾病的治療，但由于其抗菌活性，僅在其他藥物不能耐受或無效時使用[19]。近年來胃動素相關肽又成為新的研究熱點[20]，是一種表現出與胃動素相同生物活性但藥效團完全不同的內源性配體，在人體內通過與生長激素促分泌素受體-RⅠa結合發揮作用,亦屬于G蛋白偶聯受體家族。

2.1.3胃泌素受體 胃泌素由消化道A細胞分泌，能促進新生動物胃內酸性環境的建立，促進胃、十二脂腸發育。研究表明，胃泌素受體能介導胃酸分泌、類腸嗜鉻細胞釋放組織胺和收縮平滑肌作用且胃泌素和膽囊收縮素具有相似的起源和若干共同特征，故胃泌素受體對胃泌素和膽囊收縮素的親和力大致相等。另有報道，表明胃泌素的生物效應主要通過膽囊收縮素2受體介導[21-22]。

2.1.4生長抑素受體 生長抑素主要分布于下丘腦，對胃腸道具有廣泛的抑制作用。研究發現FD患者的生長抑素顯著高于正常人群，導致胃排空延遲[23]。生長抑素受體廣泛分布于消化道，生長抑素受體2是與功能性胃腸疾病最密切相關的亞型。其抑制劑可以調節內臟高敏感性以及促進胃腸道腺體的分泌及小腸蠕動[24]。

2.1.5VIP受體 VIP是在胃腸道發現的一種二十八肽、能夠促進腸液分泌、同時抑制胃酸分泌及消化道平滑肌收縮的多肽。現代分子生物學方法證明,該類受體有兩種亞型,即VIP1和VIP2型受體。兩者的藥理學活性有所差異，但其發揮作用的機制均主要為cAMP依賴的蛋白激酶途徑：激活腺苷酸環化酶，催化ATP轉化為cAMP,cAMP隨之激活cAMP依賴性蛋白激酶A，cAMP依賴性蛋白激酶A又可使胞內多種蛋白質磷酸化,產生生理效應[25]。

2.1.6P物質受體 P物質是一種重要的興奮性胃腸肽,廣泛地分布于腸神經系統和整個胃腸道,以激素和神經遞質的形式參與胃腸運動的調控。朱金照等[26]研究了砂仁對大鼠FD的作用機制，發現砂仁提取物可促進P物質的釋放，與其改善大鼠FD的胃排空有一定關系。同時，中樞端和外周端末梢釋放的P物質與受體神經激肽1受體結合與焦慮癥、抑郁癥等精神疾病相關，這也是FD的重要發病因素之一。但另有不同報道表明，P物質是內臟感覺過敏產生和傳遞的關鍵性神經遞質，導致內臟感覺過敏的形成[27]。故其與FD的關系有待進一步研究。同時，中樞內P物質與受體神經激肽結合所介導的神經調節通路成為抗抑郁的新策略。

2.1.7CGRP受體 CGRP是人類利用基因重組技術發現的第一個活性多肽,其受體多分布于哺乳動物的食管下括約肌、胃腸平滑肌及消化道黏膜層等部位。研究表明，CGRP能夠抑制胃酸的分泌、增加胃黏膜血流、減緩胃腸運動、抑制炎癥反應、拮抗自由基損傷及調節胃腸激素的分泌等方面保護胃腸道功能[28]。同時，動物實驗也證實,CGRP和CGRP受體拮抗劑可調節消化道的內臟感覺功能[29]。

2.2NO對胃腸道的作用 1980年，Furchaout等[30]發現NO具有松弛血管平滑肌的作用,是一種非常重要的新的細胞信使分子和效應分子。近年來NO與FD的相關性研究也較為深入，相關研究表明NO具有降低胃竇動力、緩解胃容受性舒張功能障礙和促進胃排空等生物活性[31]。在NO的信號通路中，上游靶標包括一氧化氮合酶，下游靶標包括鳥苷酸環化酶和核因子κB，前者可以提高3′,5′-環一磷酸鳥苷水平，后者在誘導型一氧化氮合酶基因表達作為重要的轉錄因子。開發這些靶點的抑制劑或激動劑不僅能很好地闡明NO信號通路作用機制，也是開發NO引起的疾病治療藥物的重要思路。

3 幽門螺桿菌感染

幽門螺桿菌作為消化道的主要致病菌，在FD的發病中的作用一直具有爭議性。目前，王晨泉[32]在消化性潰瘍的研究中已從微生物的合成代謝途徑方面對幽門螺桿菌的重要靶點進行了深入的研究，整理的結果包括傳統抗菌靶點(青霉素結合蛋白、50s核糖體蛋白等)及特有的代謝途徑涉及到的一些關鍵酶，如多肽脫甲酰化酶、羥脂酰-酰基載體蛋白脫水酶、莽草酸激酶、二氨基庚二酸脫羧酶、酰基載體蛋白-酰基轉移酶、胸苷酸合成酶、D-Ala-D-Ala(D-alanine-D-alanine ligase)連接酶、酰基載體蛋白、莽草酸脫氫酶、CGS(Cystathionine γ-synthase)，并且國內外報道已經發現了針對這些靶點的抑制劑或激動劑。

4 胃 酸

學界公認胃酸是消化性潰瘍的第一元兇，而部分FD患者的癥狀特點類似消化性潰瘍,臨床上使用黏膜保護劑等抗酸治療也取得了一定的抗FD療效，尤其適用于以腹痛為主的患者[33]；針對胃酸分泌的靶點主要包括質子泵抑制劑和H2受體阻斷劑，其療效不如促動力劑，常與促動力藥合用達到最佳的治療目的。近年來臨床有使用性激素類藥物治療消化道疾病，其作用機制可能為抑制胃酸的分泌[34]。

5 精神心理因素

研究表明多數FD患者有心理障礙，而器質性消化不良心理障礙發生率只占少數[35]。因此認為應激狀態會抑制正常人胃竇動力和延緩胃排空。由于FD的癥狀多變，單一的治療手段難以實現根治，因此輔以精神心理方面的治療越來越受到重視。調查顯示在符合FD診斷標準的病例中31.7%(59/186)的患者有抑郁情緒[36]；而另有報道用安慰劑治療FD,其有效率40%～60%[37]。故近年來部分學者認為抗抑郁藥和心理治療可能是解決問題的關鍵之一,Tanum等[38]報道,用四環類抗抑郁藥米安舍林治療癥狀超過一年的頑固性功能性胃腸病,療效顯著；尹燕華等[39]研究證實了抗抑郁藥物氟哌噻噸美利曲辛片對FD患者的康復有顯著療效，值得推廣。目前對抗抑郁的靶點研究也相對深入，除5-HT受體、多巴胺受體、P物質受體，還包括N-甲基-D-天冬氨酸受體和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體、促腎上腺皮質激素釋放因子1受體、褪黑素受體1和受體2、磷酸二酯酶4抑制劑及抗凋亡蛋白Bcl-2調節劑[40-42]。

6 其他靶點

近年來大麻素被發現具有調節胃腸功能的作用，其受體大麻素受體1是一個潛在靶點[43]。20世紀60年代國外提出了嘌呤受體的概念，并分為P1和P2,廣泛分布于胃腸道。其中P1以腺苷為配體,P2則以ATP/ADP為配體。嘌呤能信號的藥理學復雜，但已被證實在胃腸道平滑肌的收縮和舒張中發揮著重要作用，也廣泛涉及到眾多復雜胃腸疾病的治療，尤其是P2受體已經取得了較大的研究進展[44]。另有資料證實，腸道動力的產生依賴于腸道神經元的發育，而神經元的發育又依賴于神經營養因子及其受體在腸道的表達；同時還能調控神經遞質的表達[45-46]。經典的神經生長因子即為其家族重要成員之一，神經營養因子受體，又稱p75蛋白，被發現能夠識別該家族所有成員并與之結合。其與胃腸道如此密切的關系隨著神經生物學的進展將會得到重視及更深入的研究[47]，此外膽堿酯酶、酪氨酸磷酸酶、單胺氧化酶及κ-阿片受體等具有多重生物學效應的物質及靶點也不容忽視。

7 結 語

FD具有復雜的發病因素及作用機制。據統計，該病在國內人群的發病率為20%～30%[48]。患者所面臨的生活家庭等各方面壓力和不健康的生活習慣是重要的誘因。近年來，臨床多采用藿香正氣水、四逆散(散劑)合烏梅丸(丸劑)等復方中藥進行治療并取得了顯著療效，這與中藥多組分多靶點協同作用的特點一致，而國內尚有更多豐富的經驗方可取。但由于作用機制和藥效物質基礎不明確，目前藥物產生的不良反應及治愈后的高復發率使得FD的治療陷入瓶頸。因此，通過整理已有報道的相關靶標逆向去進一步探討和明確FD的作用機制，為新藥研究提供理論指導,還需要不斷的實踐和探索。

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