糖皮質激素性骨質疏松發病機制與預防

方楚玲(綜述)，田 京(審校)

(南方醫科大學珠江醫院骨科，廣州 510282)

骨質疏松癥是以骨量減少、骨微觀結構退化為特征，致使骨脆性增加，易于發生骨折的一種全身性骨骼疾病，是糖皮質激素(glucocorticoid，GC)常見的不良反應之一。自20世紀50年代以來，GC廣泛用于腎臟疾病、器官移植、類風濕性關節炎[1]、結締組織疾病等治療，然而長期使用GC引起全身明顯的骨量丟失而導致骨質疏松及骨折的危險性增加[2]。糖皮質激素性骨質疏松(glucocorticoid induced osteoporosis,GIO)是一種因內源或外源GC所致的、以骨強度下降、骨折風險性增加為特征的代謝性骨病；是最常見的繼發性骨質疏松，其發病率僅次于絕經后骨質疏松及老年性骨質疏松而居第三位，因此，有效防治這一藥源性骨病是現代醫學亟待解決的重要問題。Massafra等[3]對1334例GC治療患者調查發現，僅有少部分患者接受GIO預防性治療，患者預防用藥依從性很差，所以提高這類患者的抗GIO意識很有必要。該文就GIO的發病機制、預防進展作一綜述。

1 GIO發病機制

1.1GC與骨細胞

1.1.1GC與成骨細胞 GC通過與糖皮質激素受體結合而發揮生物學作用。糖皮質激素受體廣泛存在于體內所有有核細胞,其中細胞內受體糖皮質激素受體A在人成骨細胞和成骨細胞系中表達,在成熟破骨細胞中無表達。GC主要通過糖皮質激素受體A介導與成骨細胞靶基因的GC應答元件結合,調節靶基因如骨鈣素、N型膠原、轉錄生長因子β1等表達[4]。Weinstein等[5]體內實驗證實，GC抑制成骨細胞產生,促進成骨細胞和骨細胞凋亡,使骨細胞數量減少。Xia等[6]研究證明，體內外中GC治療導致自噬標志物增加和自噬空泡蓄積，促進骨細胞自噬的發生，使成骨細胞數量降低。

目前認為,Wnt信號通路對成骨細胞形成和功能至關重要。Wnt信號通路可通過穩定胞質中的β連鎖蛋白介導其作用,然后異位至細胞核并誘導成骨細胞特異基因的表達。Hayashi等[7]研究發現，地塞米松通過增加Wnt拮抗劑(Follistatin和Dan)和骨形成發生蛋白的拮抗劑(Axin-2)的表達抑制Wnt和骨形成發生蛋白信號通路，進而抑制成骨細胞的形成和功能。

1.1.2GC與破骨細胞 有關GC對破骨細胞影響的報道缺乏一致性，因體內和體外實驗以及實驗條件的不同而得出不同的結果。一般認為,GC對破骨細胞可能具有雙向調節作用,短期內應用GC對骨吸收沒有明顯影響,但長期應用GC可刺激破骨細胞增加,從而導致骨吸收增加。

1.2GC與鈣代謝 GC引起GIO的機制分為局部和系統機制。局部機制是GC對骨形成的直接抑制作用。與此相反，系統機制則是由于鈣吸收減少和排泄增加導致負鈣平衡，并引起的繼發性甲狀旁腺功能亢進[8]。Kim等[9]發現,GC主要調節十二指腸瞬時感受器電位離子通道蛋白V亞家族6和鈣結合蛋白CaBP-9k的表達，囊泡攝取減少，進而抑制鈣吸收。

1.3GC與11β羥化類固醇脫氫酶 GC除可作用于糖皮質激素受體外，還可通過11β羥化類固醇脫氫酶(11β-hydroxysteroid dehy-drogenase type 1，11β-HSD1)的作用，進行受體前調節。11β-HSD1是局部組織調節GC水平的關鍵酶，它分為1型和2型，可以催化GC和活性GC相互轉化。11β-HSD1在成骨細胞中，通過表達還原酶活性，抑制成骨細胞功能，在受體前水平將無活性的GC變成活性GC，從而在激素性骨質疏松的形成中發揮重要作用[4]。Weinstein等[10]研究發現,GC作用與骨11β-HSD1的增多有關。GC增多減少骨血管體積和降低外周循環與腔隙小管系統的溶質轉運。而利用11β-HSD2(使GC失活)使成骨細胞和破骨細胞對GC產生屏蔽作用后，可抑制GC對成骨細胞和破骨細胞凋亡、骨形成率、骨微結構、結晶度、脈管系統體積、孔隙流體和骨強度等。

1.4GC與轉錄因子 Lekva等[11]對9例庫欣病患者治療前后進行骨活檢以篩選與GIO發生相關的基因,微陣列分析和反轉錄-聚合酶鏈反應等結果顯示：激素性亮氨酸拉鏈(glucocorticoid induced leucine zipper proteins，GILZ)在人胎兒成骨細胞(human fetal osteoblasts，hFOB)、人骨髓間充質干細胞和破骨細胞中表達。hFOB中GILZ的表達與地塞米松呈劑量和時間依賴性。利用小干擾RNA抑制hFOB中的GILZ后，經典成骨細胞相關基因減少，揭示GILZ促進成骨細胞成熟。進一步試驗說明，GILZ通過調節腫瘤壞死因子配體和受體超家族的表達而在正常骨重建過程中發揮重要作用；當破骨細胞暴露于GILZ基因靜止的hFOB培養液中時，破骨細胞的活性受影響。說明轉錄因子GILZ調節成骨細胞成熟和骨轉化，在GIO的病理生理過程中發揮重要作用。

2 GIO的預防

不管骨密度如何,所有接受GC治療的患者都要接受一般治療，包括增加體育鍛煉、維持良好的營養、戒煙等。此外,使用GC過程中監測骨密度和生化指標,合理應用抗骨質疏松藥物,阻止GIO的發生、進展也是十分重要的。

2.1原發病的新治療方案 對很多免疫性疾病患者，尋找針對原發病的新藥及對激素的使用進行干預可以從源頭進行GIO的預防。如對于類風濕性關節炎患者，最新研究出的生物制劑腫瘤壞死因子α阻斷劑和常規疾病修飾抗風濕藥物聯合治療實現了患者臨床癥狀緩解的治療目標，防止GC誘導的骨質流失[12]。El-Darouti等[13]將30例皮膚病患者分為兩組，分別給予日激素療法和周激素療法，結果顯示：周激素注射療法對患者骨質流失影響不顯著，所以可作為日口服激素療法的替代方案，防止GIO的產生。

2.2鈣和維生素D 防止長期持續GC治療不良反應的最常見的做法是無鹽飲食，補充鈣和維生素D[14]，且應該在GC治療早期進行[15]。GC使腎臟疾病兒童罹患骨質疏松癥和骨折的風險增加。Gruppen等[16]對腎病患者進行系統性回顧研究顯示，鈣和維生素D治療組或雙磷酸鹽治療組與空白對照組相比，骨密度顯著增高。因此推薦因腎病而長期使用激素的兒童服用鈣與維生素D，防止骨疾病；由于雙磷酸鹽的不良反應，僅在鈣和(或)維生素D補充劑失敗時才使用。

2.3雙磷酸鹽 雙磷酸鹽類藥物是骨重建中與羥基磷灰石相結合的焦磷酸鹽類似物，能刺激成骨細胞生長及減少成骨細胞、成骨母細胞的凋亡；同時抑制破骨細胞增生和刺激破骨細胞分裂。van der Goes等[17]研究發現，早期類風濕性關節炎患者甲氨蝶呤嚴格控制下，潑尼松10 mg/d聯合早期雙磷酸鹽的使用并不會導致骨質流失，可預防激素性骨質疏松。目前以第三代雙磷酸鹽研究最熱點。

2.3.1阿倫磷酸鹽 阿倫磷酸鹽為最常用的雙磷酸鹽類藥物。Houston等[18]對39例肌營養不良患者進行回顧性分析發現，GC治療12年后，T值和Z值(T/Z均為反應骨密度的統計學指標,T>-1為正常,Z>-為正常)均降低，而早期運用阿倫磷酸鹽的患者骨密度較未使用者高,因此早期使用阿倫可以預防肌營養不良患者的GIO。Tee等[19]對29例自身免疫性大皰病患者進行了12個月的隨機雙盲試驗，結果顯示，阿倫磷酸鹽可顯著增加脊柱和股骨的骨密度，可預防口服激素導致的骨質疏松，降低病死率。

2.3.2唑來膦酸鹽和利塞膦酸鹽 Devogelaer等[20]研究唑來膦酸鹽(zoledronic acid,ZOL)和利塞膦酸鹽(risedronate,RIS)對GIO患者骨形成標志物的影響,根據患者前期服用激素的時間將患者分為預防組(前期服用激素時間<3個月)和治療組(前期服用激素時間>3個月)，預防組和治療組再分別分為兩個亞組，均分別給予ZOL和RIS。結果發現，預防組和治療組的ZOL亞組中，血清血清β-Ⅰ型膠原C端肽、Ⅰ型膠原N端延長肽、B細胞特異性激活蛋白和尿Ⅰ型膠原交聯氨基末端肽更低，同時顯示5 mg ZOL無明顯不良反應，說明ZOL不亞于RIS甚至對GIO患者骨形成方面優于RIS，故對GIO的預防有積極意義。Roux等[21]對GIO患者的大規模研究發現，與RIS相比，ZOL能顯著提高患者骨密度，能對更大范圍長期GC治療的患者進行GIO預防。然而，藥物總是有不良反應的存在。Mok等[22]對120例長期服用大劑量GC患者的隨機臨床研究發現，與對照組(前期未服用過GC)相比，RIS組患者骨質流失速率降低，骨密度更高，但伴隨上消化道不良反應。

2.3.3伊班膦酸鹽和依替膦酸鹽 Zhang等[23]對家兔研究表明，與GC治療6個月后伊班膦酸鈉開始干預組相比，伊班膦酸鈉和GC同時使用組中脊柱骨量/組織體積、骨小梁數量、骨小梁厚度均增加。同時，股骨頸脊柱骨量/組織體積和骨小梁數目亦增加；骨最大壓縮載荷、最大彎曲應力和最大扭矩均提高。GC治療12個月后伊班膦酸鈉開始干預組骨小梁數量和厚度減少,說明GC治療時間越長，骨量和骨強度流失越嚴重。因此，早期使用伊班膦酸鈉可以有效預防大劑量GC誘導的兔骨量損失。Furukawa等[24]對110例需長期口服GC治療患者為期1年的研究發現，GC服用1年后，患者尿二氫嘧啶脫氫酶(骨吸收標志物)顯著增高；而依替膦酸鹽的干預可抑制這種增高趨勢，特別是對于女性患者更明顯，說明依替膦酸鹽可有效預防口服GC女性患者的GIO。

2.4阿法骨化醇 阿法骨化醇為活性維生素D前體藥物。Saito等[25]探討GC對成年大鼠骨強度和膠原交叉鏈接及合用阿法骨化醇的療效，結果顯示，GC可使股骨骨強度降低而骨密度無變化，并伴隨著酶交叉鏈接減少。阿法骨化醇(0.1 ng/kg)抑制GC誘導的骨密度降低，提高成熟交叉鏈接含量。故阿法骨化醇可阻止GC引起骨代謝指標和血清鈣水平的下降，恢復酶交聯形成和抑制GC誘導的鈣代謝異常，改善骨機械性能。

2.5甲狀旁腺激素和特立帕肽 甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)是甲狀旁腺主細胞分泌的堿性單鏈多肽類激素。Weinstein等[26]發現，GC增加小鼠成骨細胞和骨細胞凋亡、降低成骨細胞數量和活性及骨形成率，導致類骨質、骨小梁、骨密度和人骨強度的降低。相反，每日注射PTH可降低成骨細胞和骨細胞凋亡、增加成骨細胞數量及骨形成率、增加骨密度和骨強度。當GC與PTH聯合培養成骨細胞時，PTH通過絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶磷酸化依賴機制減弱GC對成骨細胞生存和Wnt信號通路的不利影響。說明間歇性PTH給藥可直接抵消GC對骨的不良影響，為GIO的預防提供又一種可能。

特立帕肽為重組人甲狀旁腺激素，已在GC使用患者身上被證明能增加骨密度和降低椎體骨折風險[27]。van Brussel等[28]證實特立帕肽強烈刺激骨轉換，似乎優于阿侖膦酸鈉治療。所以當阿侖膦酸鈉治療的GIO患者發生新脊柱骨折時，PTH是很有前景的方案。阿倫磷酸鹽和利塞膦酸鹽是當今治療GIO的首選，特立帕肽是長期激素治療患者伴低骨密度的一線用藥，在預防GIO上發揮重要作用[29]。

2.6狄諾塞麥和雷洛昔芬 狄諾塞麥是人核因子κB受體活化子配體信號通路的中和單克隆抗體，Hofbauer等[30]對GIO模型鼠的研究發現，狄諾塞麥通過抑制骨吸收過程預防GC導致的骨質流失；腰椎生物力學壓縮實驗顯示，GC對骨強度的抑制作用可以被狄諾塞麥阻止。Mok等[31]將114例需長期GC治療的女性患者隨機分為兩組：分別給予雷洛昔芬和安慰劑治療，結果發現：治療后12個月，與安慰劑組相比，雷洛昔芬組患者脊柱和髖部骨密度顯著增加，骨吸收標志物(尿二氫嘧啶脫氫酶和ColI)顯著降低。安慰劑組患者發生新骨折；而雷洛昔芬組患者僅腓腸肌痙攣更頻繁，但無血栓栓塞。所以對于長期GC治療患者，雷洛昔芬可安全預防GIO。

3 中藥與GIO預防相關基礎研究

3.1GTDF GTDF(6-C-beta-d-glucopyranosyl-(2S,3S)-(+)-5,7,3′,4′-tetrahydroxydihydroflavonol)是一種從紅豆杉榆分離的新型化合物。Khan等[32]研究GTDF對GC誘導的骨質流失的影響,大鼠體內實驗顯示：地塞米松和甲潑尼龍存在下，GTDF保存骨小梁和皮質骨且緩解了甲潑尼龍介導對血清骨鈣素的抑制。GTDF與甲潑尼龍共存下，大鼠礦物質沉積、骨形成率和骨生物力學強度均增加，降低成骨細胞凋亡并促進骨髓間充質干細胞成骨分化，提示GTDF在體內有成骨效應。GTDF很大程度上可與PTH相媲美。GTDF阻止GC誘導的成骨細胞凋亡，抑制p53表達和乙酰化及絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活化，但不影響糖皮質激素受體的反式激活。所以GTDF可防止GC引起的骨質流失，促進成骨細胞的生存，通過抑制p53激活AKT通路，但不作為糖皮質激素受體拮抗劑。

3.2槲皮黃酮 槲皮黃酮為一種植物黃酮。Derakhshanian等[33]對56只大鼠的研究表明，注射GC后，大鼠股骨斷裂強度顯著降低，而這種降低可以由50 mg/kg槲皮黃酮聯合阿倫磷酸鹽完全補償；或由150 mg槲皮黃酮伴或不伴阿倫磷酸鹽完全補償。槲皮黃酮可顯著增高骨鈣素，而阿倫磷酸鹽無此效應。此外，與僅注射甲潑尼龍的對照組相比，150 mg/kg槲皮黃酮增加股骨小梁和皮質骨厚度，說明150 mg/kg槲皮黃酮單獨或聯合阿倫磷酸鹽可通過其骨形成刺激效應徹底預防GIO。

3.3丹酚酸B 丹酚酸B為唇形科植物丹參的根及根莖提取物。Cui等[34]證明，給予GC治療鼠80 mg/(kg·d)丹酚酸B后可增加松質骨質量和厚度，增加骨髓骨形態發生蛋白表達，抑制脂肪形成。體外實驗顯示：10-6mol/L或10-7mol/L的丹酚酸B通過降低過氧化物酶體增殖物激活受體γ表達和增加Runt相關轉錄因子2表達，進而刺激間充質干細胞分化為成骨細胞，增加成骨細胞活性，減少GC誘導的脂肪分化。

3.4假蒟 假蒟為一種灌木植物。Suhana等[35]對SD大鼠給予地塞米松治療[120 mg/(kg·d)]的同時給予假蒟(125 mg/kg)治療，結果發現，假蒟提取物降低血漿類固醇濃度，激活骨11β-HSD1脫氫酶活性；同時降低GC治療鼠骨吸收標志物量，在預防GIO上有重要作用。

3.5黃連素 Xu等[36]將SD大鼠分為4組，分別給予安慰劑、GC、GC+黃連素、GC+鈣+維生素D治療。結果顯示：與對照組相比，GC組大鼠骨密度、骨小梁體積/組織體積、骨小梁數量和厚度、骨礦沉積率、骨形成率/組織總體積、骨形成率/骨小梁表面等值均降低，而骨小梁間隙、破骨細胞數量/骨小梁體積、破骨細胞表面/骨小梁表面等值均升高。而GC+黃連素組和GC+鈣+維生素D組中的黃連素、鈣及維生素D可抑制GC導致的以上指標的變化。表明黃連素通過抑制骨吸收和促進骨形成以預防GIO。

4 展 望

長期GC治療引起的并發癥很多，GIO為最常見并發癥之一。由于GC使用的普遍性，對GIO預防顯得尤為重要。GIO最好的措施為早期評估和預防,指導患者合理用藥,盡量減少骨折的發生,提高患者的生存質量。同時,從細胞、分子等不同水平，加強對GIO發病機制的研究,研制開發更有效的治療GIO的藥物。目前的研究顯示,維生素D或其類似物加鈣的預防性應用和雙膦酸鹽的預防性應用對GIO具有確切的改善骨密度的作用，鈣和維生素D是預防GIO的基本措施[37],宜在開始應用GC時使用,雙磷酸鹽具有預防和治療雙重作用,作為一線用藥，特立帕肽為二線用藥，狄諾塞麥和雷洛昔芬等新型藥物的應用也正在推廣。而中藥在GIO患者身上的確切作用還有待進一步的臨床研究。

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