抗栓治療在下肢動脈疾病治療中的應(yīng)用進(jìn)展

付鴻江(綜述)，裴效瑞(審校)

(天津市泰達(dá)醫(yī)院普外科，天津 300457)

下肢動脈疾病(lower extremity arterial disease，LEAD)多是由于下肢動脈發(fā)生粥樣硬化病變，動脈管腔進(jìn)行性狹窄或閉塞而導(dǎo)致一系列缺血性綜合征。吸煙、糖尿病、高血壓、高膽固醇血癥等是引發(fā)LEAD的危險因素[1]，可以明顯增加該疾病的發(fā)生率。尤其是年齡>70歲，或年齡在50～69歲之間伴有吸煙史的患者發(fā)病風(fēng)險更大[2]。根據(jù)患者的臨床癥狀和體征LEAD可分為無癥狀型、間接跛行、嚴(yán)重肢體缺血、急性肢體缺血等四大類，臨床上多數(shù)患者表現(xiàn)為間歇性跛行和急性肢體缺血，嚴(yán)重者可致殘，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，故早期抗栓治療十分關(guān)鍵。現(xiàn)對抗栓治療在LEAD預(yù)防、間歇性跛行和急性肢體缺血治療中的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 預(yù) 防

1.1一級預(yù)防 一級預(yù)防是指在疾病發(fā)生前采取措施以預(yù)防血管事件的發(fā)生，采取一級預(yù)防時應(yīng)將LEAD的高危人群作為主要對象，尤其是已出現(xiàn)血管改變但未見臨床表現(xiàn)的70歲以上患者。對LEAD的輔助診斷手段有踝肱指數(shù)、踝臂指數(shù)運(yùn)動試驗(yàn)、超聲多普勒檢查及其他影像學(xué)檢查等，踝肱指數(shù)對于無癥狀型LEAD具有很準(zhǔn)確的篩查作用，可以明確患者是否有血管病變，該診斷較為有效，并且對判斷患者的預(yù)后具有一定的意義[2]。踝肱指數(shù)的正常值為0.9～1.3，當(dāng)該指數(shù)在0.5～0.8之間時，即可出現(xiàn)間歇性跛行癥，該指數(shù)越低，表示病變越重。踝臂指數(shù)運(yùn)動試驗(yàn)可檢測并記錄出下肢運(yùn)動功能及缺血情況，在LEAD的診斷和病情評估中具有十分重要的價值，同時還可作為治療效果的評價指標(biāo)[3]。準(zhǔn)確診斷出血管病變有利于一級預(yù)防的實(shí)施，據(jù)多數(shù)研究顯示，阿司匹林在動脈疾病一級預(yù)防中的安全性較好[4]，現(xiàn)臨床開始在LEAD患者的一級預(yù)防中普遍應(yīng)用阿司匹林。

1.2二級預(yù)防

1.2.1抗血小板治療 血小板在LEAD患者的發(fā)病中起著十分重要的作用，LEAD患者粥樣斑塊破裂后，血管壁上暴露出的膠原纖維在血管性假血友病因子的作用下在血管局部聚集，形成血栓并阻塞血管，導(dǎo)致局部缺血。應(yīng)用抗血小板藥物可有效阻止血栓的形成，從而改善LEAD的癥狀，減少血管事件的發(fā)生。目前，臨床上常用的抗血小板藥物有阿司匹林、氯吡格雷、糖蛋白Ⅱb/Ⅱa受體阻滯劑、前列腺素和前列環(huán)素等。對阿司匹林應(yīng)用于血管疾病患者的臨床療效進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn),阿司匹林治療后病死率明顯降低，心肌梗死和腦卒中的發(fā)生率也明顯降低，但治療后少數(shù)患者會出現(xiàn)非致死性顱外出血事件，但該出血事件的發(fā)生人數(shù)較預(yù)防血管時間及死亡的人數(shù)少，故阿司匹林可作為LEAD的二級預(yù)防用藥[5]。氯吡格雷可抑制血小板膜上的腺苷二磷酸受體，從而阻止血小板的聚集，其抗血小板聚集作用較強(qiáng)。Gent等[6]進(jìn)行的Clopidogrel versus asprin in patients at risk of aschemic event(CAPRIE)研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷的抗血小板聚集藥效顯著，且不良事件發(fā)生也較阿司匹林少。表明氯吡格雷對血管疾病的治療安全有效，也可作為LEAD的二級預(yù)防用藥。糖蛋白Ⅱb/Ⅱa受體阻滯劑在抗血小板的治療中具有十分重要的意義，可分為肽類和非肽類，該阻滯劑對血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅱa受體與其結(jié)合具有強(qiáng)烈的阻斷作用，從而對抗血小板的聚集。目前，開始在臨床上使用的糖蛋白Ⅱb/Ⅱa受體阻滯劑為阿昔單抗，有研究發(fā)現(xiàn)，阿昔單抗聯(lián)合用于急性下肢動脈的溶栓治療效果顯著，還可減少溶栓劑的用量，且未增加并發(fā)癥的發(fā)生率[4]。

1.2.2抗凝治療 目前，應(yīng)用較多的抗凝藥物有肝素、凝血酶原抑制劑兩大類，這兩類藥物可直接抑制LEAD患者血栓的形成，可明顯減輕患者的癥狀、延緩病情發(fā)展，還能預(yù)防血管事件的發(fā)生。肝素是一種有效的抗凝藥物，其抗凝和預(yù)防血栓的作用是通過催化抗凝血酶Ⅲ滅活凝血酶及凝血因子而實(shí)現(xiàn)的，對于已形成的血栓，肝素不能將其溶解。低分子肝素是通過抑制凝血酶Ⅹa的活性而發(fā)揮抗凝作用的，有研究顯示，低分子肝素還能抑制動脈粥樣硬化的炎性病理過程，具有較強(qiáng)的抗凝作用。肖麗萍等[7]的研究中將低分子肝素與華法林聯(lián)合用于急性腦缺血的治療，結(jié)果顯示，低分子肝素的抗凝作用優(yōu)于單獨(dú)的阿司匹林，且出血等不良反應(yīng)的發(fā)生也較少。華法林是一種口服抗凝藥，可競爭性拮抗維生素K，引起凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ生成障礙，從而發(fā)揮抗凝作用。華法林不僅可以防止血栓繼續(xù)擴(kuò)大，還能預(yù)防新的血栓形成。應(yīng)用華法林進(jìn)行抗凝治療后容易并發(fā)出血，尤其多見于老年人，故臨床應(yīng)用時應(yīng)嚴(yán)格控制華法林的用量。目前，臨床上關(guān)于低劑量華法林聯(lián)合阿司匹林治療LEAD的研究較多，但對其療效仍存在較大爭議。楊耀國等[8]對低劑量華法林聯(lián)合阿司匹林的應(yīng)用進(jìn)行了研究顯示，低劑量華法林口服聯(lián)合阿司匹林進(jìn)行抗凝治療后，明顯延遲了血栓的形成，是一種有效的治療方案，值得在臨床上應(yīng)用。

1.2.3溶栓治療 對LEAD患者的抗凝治療應(yīng)在發(fā)生急性動脈血栓或栓塞的早期進(jìn)行，在發(fā)生后6 h內(nèi)采取鏈激酶、尿激酶、組織型纖溶酶原激活劑等溶栓藥物進(jìn)行治療可有效溶解血栓，緩解患者的缺血癥狀。隨著治療技術(shù)的不斷發(fā)展，經(jīng)導(dǎo)管內(nèi)溶栓開始廣泛應(yīng)用于臨床，在LEAD的治療中取得了顯著的效果，可作為LEAD溶栓治療的首選措施[9-13]。溶栓藥在對LEAD患者治療過程中應(yīng)聯(lián)合使用抗凝藥物，這是因?yàn)槿芩ㄋ幬飪H對已形成的血栓有溶解效果，并不能影響機(jī)體的高凝狀態(tài)，再栓塞率較高，故應(yīng)結(jié)合抗凝藥使用。

2 對有癥狀患者的藥物治療

LEAD患者的主要表現(xiàn)為間歇性跛行和急性肢體缺血。對間歇性跛行的患者一般情況下可采取戒煙和運(yùn)動治療，戒煙對減輕下肢癥狀和延緩疾病發(fā)展具有很大的幫助，而運(yùn)動治療則能改善患者下肢的運(yùn)動功能，增加最大步行距離[14-17]。在戒煙和運(yùn)動治療后癥狀仍未改善者應(yīng)盡早采取藥物治療，有研究顯示，西洛他唑、已酮可可堿和肝素類藥物對LEDA患者的治療效果較好，與安慰劑相比，可顯著延長患者的最大步行距離，患者的生活質(zhì)量得到明顯改善，但已酮可可堿和肝素類藥物治療后的不良事件發(fā)生率較高[18-19]，故臨床上對一般治療后仍有癥狀的間歇性跛行患者采取抗血小板治療加用西洛他唑，而己酮可可堿、肝素類藥物則不建議被使用。多數(shù)LEAD患者發(fā)生急性肢體缺血是由血栓栓塞導(dǎo)致的，LEAD患者動脈發(fā)生嚴(yán)重粥樣硬化，肢體血供依靠側(cè)支循環(huán)提供，血栓形成或栓塞將進(jìn)一步導(dǎo)致血管狹窄閉塞，使肢體血供造到損害，對患者的生命存在很大的威脅。對此類患者首先應(yīng)行抗凝治療以預(yù)防血栓的擴(kuò)大及血栓栓塞，然后采取導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療以盡快恢復(fù)缺血肢體的動脈血流。有研究顯示，鏈激酶溶栓治療后30 d內(nèi)截肢率顯著高于重組組織型纖溶酶原激活劑和尿激酶，而后兩者之間則無顯著差異[20]。因此，建議對急性肢體缺血患者在進(jìn)行抗凝治療的同時行動脈內(nèi)重組組織型纖溶酶原激活劑或尿激酶溶栓治療。

3 小 結(jié)

LEAD是一種嚴(yán)重的血管疾病，病死率和致殘率均較高，LEAD患者是心肌梗死、缺血性腦卒中等的高危人群，治療不及時易導(dǎo)致死亡，因此積極早期的抗栓治療對降低LEAD的病死率十分重要。及時的溶栓治療不僅可以緩解患者急性肢體缺血的癥狀，還能有效預(yù)防血管事件的發(fā)生。目前，臨床上抗栓治療包括抗血小板、抗凝和溶栓治療，抗血小板藥物具有療效確切、使用方便、安全性高等優(yōu)點(diǎn)，已作為抗栓治療的首要措施用于LEAD的預(yù)防性治療中。抗凝和溶栓藥物由于缺乏合適的口服劑型和出血并發(fā)癥較明顯，在臨床上的應(yīng)用受到一定的限制。近年來，關(guān)于LEAD治療的研究重點(diǎn)在于研制安全有效的抗栓藥，其應(yīng)用已引起了廣泛的注意。

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