抗磷脂抗體相關病理妊娠發病機制的研究進展

吳 璨(綜述)，張學勤(審校)

(昆明醫科大學第二附屬醫院產科，昆明 650101)

抗磷脂抗體(anti-phospholipid antibody,APL)是一種以血小板和內皮細胞膜上磷脂作為靶抗原[1]，一組識別磷脂或磷脂結合蛋白并與其結合的自身免疫性抗體。主要由狼瘡樣抗凝物、抗心磷脂抗體和抗β2糖蛋白Ⅰ抗體(β2-glycoprotein-Ⅰ，β2-GPⅠ)組成[2]。APL廣泛作用于全身各大器官、系統，從而引起病理妊娠、冠狀動脈粥樣硬化、神經病變等[3]。研究表明[4]，APL通過促進血栓形成、細胞免疫平衡紊亂、補體系統過度活化、滋養細胞功能受損等導致病理妊娠，如死胎、子癇前期、胎兒窘迫、胎兒生長受限(fetal growth restriction，FGR)等，表明APL與病理妊娠密切相關。研究APL導致病理妊娠的發病機制，對APL陽性的孕婦早期診斷、治療及降低病理妊娠的發生率有重要意義。

1 APL促進血栓形成

研究發現[5]，APL可引起胎盤血管微血栓形成，造成胎盤供血不足導致胎兒缺血、缺氧引起流產、胎兒窘迫、子癇前期、FGR等。APL通過與血漿磷脂結合蛋白，如β2-GPⅠ、膜聯蛋白V、活化蛋白C(activated protein C，APC)等結合形成磷脂-蛋白復合物，干擾相關的凝血和抗凝因子的分泌，造成平衡紊亂，最終導致反復的動靜脈血栓形成、血小板減少及復發性流產，稱為抗磷脂綜合征 (antiphospholipid syndrome，APS)[6]。APS的基本病理改變則為血管內血栓形成，其中IgM型抗體與動脈血栓形成有關，IgG型抗體與靜脈血栓相關[7]。APL促進血栓形成的具體機制如下。

1.1APL與血漿磷脂結合蛋白結合促進血栓形成 APL通過與血漿磷脂結合蛋白結合形成磷脂-蛋白復合物促進血栓形成。血漿磷脂結合蛋白主要有β2-GPⅠ、膜聯蛋白 V、APC等[8]。

β2-GPⅠ是肝細胞產生的，存在于血漿中的糖蛋白，是一種天然的凝血抑制因子，其表達于絨毛滋養細胞表面，故滋養細胞成為APL攻擊的主要靶細胞[9]。β2-GPⅠ與APL結合后通過以下機制促進血栓形成：①干擾APC的抗凝作用；②與血小板結合，活化血小板促血栓形成[10]；③抑制β2-GPⅠ自身的抗凝作用；④活化血管內皮細胞，誘導促凝物質表達，促進血栓形成，導致胎盤功能異常，引起流產、死胎等。

膜聯蛋白V是血液凝集的抑制劑、胎盤抗凝蛋白，主要存在于胎盤和臍靜脈中，維持母體-胎盤的血液循環，起著重要的血栓調節作用。當高親和力的APL抗體結合到磷脂細胞膜表面可干擾膜聯蛋白V的保護作用，增加暴露的磷脂膜表面，減少胎盤滋養細胞表面膜聯蛋白V的表達，使抗凝活性下降，凝集物活化并加速凝集反應促進血栓形成，導致胎盤梗死，造成流產、死胎、胎兒窘迫等[11]。

APC是一種依賴維生素K的血漿蛋白，在活化狀態下有抗凝作用，且依賴凝血酶參與。Nojima等[12]研究認為，APL能阻礙APC的抗凝活性，引起獲得性APC抵抗，而APC抵抗是形成血栓的高危因素，且孕期雌孕激素的改變及血液的高凝狀態也影響了APC的抗凝功能，增加了血栓形成的風險，易形成子宮、胎盤微血管血栓，使胎盤廣泛梗死、血管纖維素性壞死及灌注不足，影響母胎循環，引起子癇前期、胎兒窘迫，FGR等。

1.2APL與血管內皮細胞 生理情況下，血管內皮細胞釋放促凝抗凝物、血管舒縮因子等多種活性物質調節血栓形成，保持循環通暢，當內皮細胞受損或釋放的活性物質平衡紊亂時易形成血栓。

1.2.1APL使內皮細胞活化損傷促進血栓形成 血管內皮細胞可表達β2-GPⅠ受體，與APL結合后誘導其活化并導致內皮細胞損傷，從而上調促凝因子[13]，增強T細胞免疫反應，促進血液凝固，影響調節蛋白-蛋白C-蛋白S的抗凝通路，促血栓形成，導致子癇前期、胎兒窘迫、FGR等。而且APL可使內皮細胞釋放凝血調節蛋白，影響胎盤屏障之一的絨毛血管內皮細胞，使胎盤屏障及物質交換功能降低，血流灌注不足，胎兒攝取營養物質受限，造成胎兒發育異常，FGR、甚至流產、死胎[14]。

1.2.2APL導致前列環素I2/血栓素A2平衡紊亂促進血栓形成 前列環素I2(prostaglandin I2，PGI2)既是血管舒張劑又是血小板聚集抑制劑，其水平變化可影響血液中凝血、抗凝系統的平衡。APL可抑制磷脂酶A2誘導的花生四烯酸釋放，導致PGI2合成減少，且APL與內皮細胞結合也能影響PGI2釋放，此外，APL可與血小板結合后使其活化釋放血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)，而TXA2是血管收縮劑，當PGI2釋放減少，TXA2釋放增加時，導致PGI2/TXA2平衡紊亂，引起胎盤甚至全身血管痙攣、缺血及血栓形成，造成胎盤供血障礙，發生子癇前期、胎兒窘迫、FGR等[15]。

1.3APL干擾抗凝系統促進血栓形成 APL通過與磷脂結合，改變凝血酶調節蛋白的功能與活性，使凝血酶調節蛋白在內皮細胞表面表達下降，干擾APC的活化，引起獲得性APC抵抗，而后者是血栓的高危因素[16]。此外，位于內皮細胞表面的硫酸乙酰肝素與抗凝血酶Ⅲ結合形成天然的抗凝劑，而APL的IgG型抗體可以與抗凝血酶Ⅲ相互作用，從而干擾抗凝血酶Ⅲ的抗凝作用，促進血栓的形成，造成胎盤血供不足，引起胎兒窘迫，FGR等[15]。

1.4APL降低纖溶系統活性促進血栓形成 組織纖溶酶原激活物主要由內皮細胞產生，可以激活纖溶酶原活化為纖溶酶溶解沉積的纖維蛋白起到抗血栓的作用。而APL可以使內皮細胞免疫性損傷且能識別纖溶酶，導致組織纖溶酶原激活物的合成、釋放減少，活性降低，機體的纖溶不足、抗凝能力降低，易導致血栓形成，引起胎盤血流灌注不足，胎兒缺血缺氧[17]。

2 APL導致細胞免疫平衡紊亂

在妊娠過程中胚胎組織對母體而言是一同種半異體移植物，妊娠成功是由于母體的免疫系統通過多種機制誘導母胎間免疫耐受，尤其是對母胎界面中的免疫活性細胞間的調節作用，使胎兒免遭母體免疫細胞的攻擊。APL通過引起B淋巴細胞活化、Th1、Th2平衡紊亂、CD8+T細胞表達增高使免疫耐受被打破，造成胎盤絨毛、胚胎組織的破壞，導致相應病理妊娠的發生。

2.1APL引起B淋巴細胞活化 免疫系統中，B淋巴細胞主要是合成免疫球蛋白，參加免疫應答。研究發現[18]，CD4+T細胞識別由抗原呈遞細胞呈遞的APL位點后被活化，繼而活化B細胞，過度活化的B細胞產生大量病理性抗體，從而識別自身抗原引起胎盤絨毛、胚胎組織的破壞，造成流產、死胎等病理妊娠。

2.2APL使Th1、Th2平衡紊亂 Th1具有免疫殺傷作用，使母體排斥受精卵不能正常著床，Th2具有免疫保護作用，保護受精卵免遭排斥得以正常發育[19]，所以正常妊娠時母胎界面處于Th1向Th2偏移狀態，胚胎通過表達具有胚胎保護作用的Th2型細胞因子，能夠成功植入及維持妊娠。

APL可引起母胎界面Th1/Th2比例失衡偏向Th1，使Th1分泌的細胞因子占主導，誘導自然殺傷細胞激活、淋巴因子激活的殺傷細胞的激活及巨噬細胞的活化，Th1介導的細胞免疫增強，損傷滋養細胞并影響其侵入及增生，使胎盤著床過淺，血管重構障礙造成缺血缺氧導致子癇前期、胎兒窘迫、FGR等病理妊娠。Th2型細胞因子能促進蛻膜產生白細胞介素2受體發揮抗流產作用，可抑制白細胞介素2的滋養細胞損傷及誘導自然殺傷細胞激活作用，當Th1、Th2平衡紊亂時可引起流產[20]。

2.3APL導致CD8+T細胞表達增高 Karakantza等[21]對APS患者外周血淋巴細胞進行分類研究后發現，APL使機體Th1、Th2平衡紊亂，Th1型細胞因子分泌占主導并刺激CD8+T細胞反應性增高，兩者介導的細胞免疫增強，損傷滋養細胞，可能是導致流產的發病機制。

3 APL與補體系統過度活化

補體活化反應是免疫應答中最早發生的反應之一，廣泛參與了機體的防御及免疫調節，可以通過三大途徑激活，有調理、清除免疫復合物等功能。

3.1APL導致補體過度活化 在補體活化反應中，補體C3是共同通路，以C5活化形成膜攻擊復合物(C5b-9)為終末，研究表明補體的活化特別是C3a和C5a的活化是APS患者血栓形成和妊娠丟失的核心機制。β2-GPⅠ依賴及β2-GPⅠ非依賴的APL作用于胎盤及蛻膜組織，與胚胎滋養層細胞膜結合并活化血小板及內皮細胞，引起內皮損傷[22]，且膜攻擊復合物可以直接導致內皮細胞受損，使血管平滑肌收縮增加，血管通透性增加，導致子癇前期發生[23]。Shamonki等[24]研究證明，APS患者滋養細胞膜、絨毛外滋養細胞等有明顯的補體沉積，與病情程度呈正比，而膜攻擊復合物無明顯差異，認為免疫因素與胎盤結構和功能改變有密切關系，補體活化后促進免疫應答，促使促凝因子表達，增加血黏度，造成胎盤血液灌注不足，物質轉運障礙，加重組織損傷導致流產、死胎及FGR[25]。

3.2APL使補體調節蛋白表達下調 正常早期妊娠滋養細胞高表達補體調節蛋白，如胚胎滋養層細胞的補體抑制蛋白能抑制補體介導的相關免疫攻擊反應，并有效地阻止補體激活及其通過反饋環的放大效應，避免了過度的損傷。Francis等[26]研究發現，APS患者的內皮細胞出現補體調節蛋白表達下調，導致補體活化增加或抑制因子不足而引起補體過度活化，使內皮細胞分化及功能受損，最終發生流產及FGR。

4 APL導致滋養細胞受損

4.1APL抑制滋養細胞分化、功能及侵入 滋養細胞是胎盤的主要細胞成分，在胚胎植入、維持妊娠等方面有重要作用。由于滋養細胞膜表面有β2-GPⅠ受體，成為APL攻擊的主要靶細胞。研究認為，APL可以通過與β2-GPⅠ受體結合干預合體細胞滋養層與細胞滋養層的融合從而導致妊娠失敗[4]，這是復發性流產多發生于孕早期的一個重要原因。APL抑制了絨毛細胞滋養層的分化及侵入，胎盤β人絨毛膜促性腺激素合成分泌減少，滋養細胞侵襲力下降，使絨毛細胞滋養層侵入母體蛻膜缺陷，導致受精卵著床淺，母胎間血管發育不佳，干擾子宮螺旋動脈血管重構，胎盤形成不良，供血供氧不足，最終導致子癇前期、FGR的發生[27]。此外，APL與低密度脂蛋白可發生交叉反應，引起胎盤血管內皮受損導致胎盤功能不全，發生子癇前期及FGR，而且低密度脂蛋白被滋養細胞氧化后能抑制滋養細胞的侵入，導致流產及死胎[28]。

4.2APL引起滋養細胞凋亡 Mulla等[29]對滋養細胞功能進行研究發現，其功能與抗β2-GPⅠ有劑量依賴關系，小劑量的抗體影響其功能，而大劑量的抗體則直接引起滋養細胞凋亡，使細胞存活數下降，導致流產或胚胎及胎兒死亡。

5 結 語

目前，子癇前期、FGR、復發性流產、死胎等發病率越來越高，嚴重影響胎兒存活率及孕產婦健康狀況甚至危及生命，故受到了許多關注，成為研究的焦點。國內外研究表明，病理妊娠的孕婦體內可檢測到高表達的APL，考慮其與病理妊娠的發生、發展有密切關系。因此，針對APL相關病理妊娠的發病機制，實驗室檢查，治療等也有了更詳細、系統的研究，希望從中可以找出更好的關于病理妊娠的預測、評估、診斷及治療方法，改善病理妊娠的結局及預后，從而提高妊娠成功率。

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