阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與認知障礙

陳 瑤(綜述)，李 兵(審校)

(重慶醫科大學附屬第一醫院耳鼻咽喉科，重慶 400016)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一種睡眠依賴性的呼吸疾病,指睡眠中反復發生上氣道塌陷阻塞導致的呼吸暫停和通氣不足。根據多導睡眠監測得出的呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index,AHI)≥5次/h，同時伴有打鼾、呼吸不規律、嗜睡等癥狀；或雖無上述癥狀，但AHI≥10次/h，同時有一個及以上重要器官受損即可診斷為OSAHS。OSAHS對認知功能有不利的影響,但其發生機制還未完全闡明。智力、注意、記憶、執行功能等方面的認知障礙已經在OSAHS患者中發現，認知與個體的工作表現、社會功能和日常活動有密切聯系，因而受到人們的特別關注。經過積極的治療后，患者上述認知障礙有所緩解。

1 OSAHS的流行病學研究

OSAHS在一般人群中的男性患病率為4%，女性為2%[1]。對我國居民的調查發現，OSAHS的患病率約為3.62%[2]。在Bixler等[3]的研究中，10.5%的參與者AHI≥10次/h，但同時伴有癥狀的只有3.3%，表明部分人群有呼吸紊亂事件，但是沒有OSAHS的臨床癥狀。Young等[4]的研究發現，隨著年齡的增長AHI逐漸增高，這可能是由于上呼吸道解剖形態及其功能的改變[5]，或是由于患者存在其他系統的合并癥所致。如果這種現象是一種對身體沒有不利影響的正常老化，那么診斷OSAHS的AHI應該隨著年齡的變化而進行調整[3]。

2 OSAHS患者認知障礙的臨床表現

多方面的認知障礙已經在OSAHS患者中發現[6]，其程度多表現為輕度認知障礙，且損害的程度隨著OSAHS的加重而加重，但Boland等[7]的研究發現，其加重的程度與疾病的嚴重程度并不呈線性關系。Lim等[8]提出，雖然OSAHS患者的白天嗜睡及低氧血癥可使患者認知功能下降，但患者常伴有的高血壓、糖尿病等其他系統的合并癥也有同樣的作用。下面就從智力、注意、記憶、執行功能這四個方面對患者的認知功能進行評價。

2.1智力方面 Beebe等[9]對25項關于OSAHS患者認知功能的研究行Meta分析，發現OSAHS對智力沒有明顯影響。在Alchanatis等[10]的研究中，高智商人群(IQ≥90百分位)的OSAHS患者在其他認知功能上與對照組比較差異無統計學意義，提示高智商對OSAHS患者的認知具有保護作用。

2.2注意方面 Tippin等[11]、Shpirer等[12]通過神經心理測試和試驗證明，OSAHS患者的注意下降表現為警覺性降低、日間嗜睡增加、持續注意的能力降低等，并可導致車禍事故的發生率增加。

2.3記憶方面 Bawden等[13]認為，OSAHS患者的短期記憶和長期記憶均有損傷。Na?gelé等[14]認為，OSAHS患者記憶損傷程度為輕度，它與OSAHS的嚴重程度并不始終一致，且并不是所有記憶都會受到影響，如視覺記憶[15]就無明顯損傷。

2.4執行功能 其主要表現在語言流利、計劃、連續思維、判斷和構建能力。Lis等[16]的研究顯示OSAHS患者執行功能有損傷；但Verstraeten等[17]的研究發現執行功能沒有明顯損傷，這可能是由于OSAHS的嚴重程度不同所致。輕度患者認知功能損傷較為局限，重度患者更為明顯[18]。

3 認知障礙發生的機制

3.1睡眠結構紊亂和日間嗜睡 睡眠結構紊亂表現為覺醒次數增多，有效、深度及快動眼睡眠減少等，它們對記憶、警覺、注意、執行力等有影響[19-20]。在Sportiche等[21]的動物實驗中，睡眠結構紊亂使實驗鼠的認知功能降低，并減少其大腦神經元的發生。日間過度嗜睡可對注意、執行功能產生影響[22]，在Ohayon等[23]對老齡人群的調查中證實，日間過度嗜睡增加了認知功能損害的發生。

3.2低氧血癥 長期的慢性間歇性低氧使OSAHS患者的認知功能下降[12，24]，在McCoy等[25]的動物實驗中證實了此觀點。反復的低氧血癥使人體缺氧，導致多個器官受到損害，特別是氧需求量較大的中樞神經系統，一些大腦區域，如海馬、小腦等對缺氧更為敏感。Beebe等[26]提出，低氧血癥和睡眠結構紊亂可以損傷大腦神經元，造成前額葉皮質功能失調，進而令執行功能下降。

3.3腦血流動力學異常、生化代謝紊亂 血氧飽和度下降可刺激血管收縮及紅細胞增多，使血液黏稠、流動緩慢，加重大腦的缺氧[27]。OSAHS患者血清胰島素樣生長因子1水平降低，海馬區神經元內肌酸化合物的含量減少，肽類及相關神經遞質如內皮素、γ-氨基丁酸、5-羥色胺、多巴胺、乙酰膽堿等發生改變。徐雁等[28]認為，胰島素樣生長因子1水平的降低可能是患者認知功能損害的一個原因。

4 OSAHS患者的神經圖像改變

近幾十年來，隨著功能性神經成像研究的發展，越來越多的學者參與到OSAHS患者神經生理學改變與認知關系的研究中。Macey等[29]通過磁共振成像和體素形態測量學發現，與記憶和執行力相關的額葉、海馬等區域的灰質減少。更多敏感的方法，如磁共振波譜成像、功能磁共振成像、正電子發射斷層掃描等[30-32]也已經運用于其中，發現與認知功能有關的額葉、顳部及頂枕部、丘腦、海馬、基底神經節、小腦等區域的灰質減少，楔前葉、扣帶回中后部、頂枕部及額葉皮質的代謝水平下降，灰質及代謝改變均以右半大腦為主，代謝改變較灰質改變局限。Yaouhi等[32]發現，在沒有明顯認知功能損害的患者，其腦內多個區域的灰質量和代謝水平已經發生改變，提示大腦結構的改變發生于明顯的神經認知損傷之前。一種對此現象的解釋是認知功能儲備，這在Castronovo等[31]的研究中已經被證實，表現為OSAHS患者在靜止狀態下前額皮質的代謝降低，在任務活動中上述部位的代謝活性提高。

5 OSAHS的治療方式

OSAHS的治療主要是通過解除上呼吸道阻塞、改善通氣，達到延長生命、減少疾病困擾的目的。

5.1行為矯正 行為治療通常作為OSAHS治療的輔助治療方式，如果患者不能耐受持續正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)、手術，或OSAHS為輕度，行為治療可以作為獨立的治療方式。這種治療的主要方法是消除或減少可能形成或加重OSAHS的危險因素，如睡眠姿勢從仰臥位改為側臥位、運動、戒煙酒、不服用鎮靜催眠或肌肉松弛藥物、控制體質量等，其中最有效的是減肥。

5.2藥物治療 目前尚無確切療效的藥物，中樞神經興奮藥物莫達非尼因能改善OSAHS患者的記憶、注意和警覺而逐漸受到重視，已被美國食品藥品管理局批準用于OSAHS的輔助治療，配合CPAP治療有良好的耐受性。

5.3CPAP 它是最好的非侵襲性醫治方式，能明顯減少日間嗜睡、降低工作及交通事故發生率，提高總體健康水平，提高記憶、注意、執行功能等[33-35]。但有學者發現，CPAP不能提高患者的執行功能[36]，Kylstra等[37]的Meta分析顯示，CPAP只能輕微地改善患者注意及日間嗜睡的癥狀。在排除沒有充分治療的影響后，Zimmermann等[38]研究發現，CPAP的治療效果有時間依賴性，但是在每日堅持6 h CPAP治療的患者中，仍有約1/3的患者認知功能沒有明顯改善，表明就算使用最佳的CPAP治療方法，也不是所有的患者都能恢復至正常，這可能是由于大腦存在永久性損傷所致。Canessa等[35]對17例嚴重OSAHS患者在3個月的CPAP治療前后分別行影像學檢查，治療前患者海馬、左側頂葉后部、右側額上回灰質減少，治療后上述大腦區域的灰質體積較治療前有增加，但是沒有完全恢復至正常水平。

5.4手術 適用于有明顯上呼吸道解剖畸形的患者，但應根據阻塞部位的嚴重程度、手術的難易程度和阻塞部位對呼吸暫停的影響情況而選擇適合患者的手術方式。目前臨床上較常采用的是懸雍垂腭咽成形術，它針對的是口咽部狹窄患者。手術成功的指標是指術后AHI較術前下降50%及以上，或是AHI<20次/h，手術成功率約為66.4%[39]。

5.5口腔矯正器 它治療OSAHS的方法主要是通過改變下頜的位置、抬高軟腭、牽引舌前移，使上呼吸道周圍軟組織、擴張肌發生改變，從而達到擴大或穩定上呼吸道的目的。它能使呼吸暫停、打鼾、嗜睡等得到好轉，與CPAP比較，雖然作用相對較差，但是它比CPAP的耐受性好。此方法多用于無法忍受CPAP及不愿手術治療的輕、中度患者。

6 結 語

目前大多關于認知的研究是在小樣本上進行的，并且在同一研究中使用了許多獨立的認知測試，因此大多數對OSAHS患者認知障礙的研究存在一定的局限性。對OSAHS與認知關系的研究起步較晚，在很多領域都需要更為細致及深入的研究。進一步明確OSAHS認知障礙的發病機制及其治療方法，對預防、診斷和治療OSAHS患者的認知障礙具有非常重要的意義。

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