輕度認(rèn)知損害的神經(jīng)影像學(xué)研究進展

李伯英(綜述)，張增強(審校)

(1.慶陽市西峰區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，甘肅 慶陽 745000； 2.解放軍總醫(yī)院海南分院保健科，海南 三亞 572013)

隨著人類預(yù)期壽命的延長和社會人口的老齡化，越來越多的老年人面臨罹患癡呆疾病的危險。輕度認(rèn)知損害(mild cognitive impairment,MCI)是介于正常老年人和癡呆之間的一種認(rèn)知功能受損狀態(tài)。MCI患者的認(rèn)知能力低于同齡階段的正常老人但未到達癡呆的標(biāo)準(zhǔn)，許多MCI是臨床前期的阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)或AD的極早期階段，每年有10%～15%的MCI患者發(fā)展成癡呆。目前MCI仍缺乏統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，其診斷主要依據(jù)病史和神經(jīng)心理學(xué)檢查。隨著影像學(xué)以及計算機輔助技術(shù)、基于體素的統(tǒng)計分析、功能成像等技術(shù)的發(fā)展，使得神經(jīng)影像在MCI診斷中的作用越來越重要。

1 結(jié)構(gòu)磁共振成像

AD極早階段的病理變化存在于內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬，因此大部分對于MCI腦容積的研究集中于此區(qū)域。Krasuski等[1]發(fā)現(xiàn)，MCI有類似AD的內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)(包括海馬旁回、內(nèi)嗅皮質(zhì)、杏仁核和海馬)萎縮，Wolf等[2]的研究也顯示MCI患者雙側(cè)海馬較對照組縮小，且海馬萎縮程度與認(rèn)知損害程度呈正相關(guān)。定量結(jié)構(gòu)磁共振成像(structural magnetic resonance imaging,sMRI)研究提示，輕度AD患者的內(nèi)側(cè)顳葉、扣帶回峽部和眶額區(qū)萎縮，有類似表現(xiàn)的MCI患者發(fā)展成AD的比例遠高于無萎縮的患者[3]。Rossi等[4]根據(jù)sMRI表現(xiàn)將MCI患者按照有無內(nèi)側(cè)顳葉萎縮和白質(zhì)高信號進行分組，隨訪發(fā)現(xiàn)存在內(nèi)側(cè)顳葉萎縮更易于進展為AD，白質(zhì)高信號則沒有。基于體素形態(tài)計量法研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)海馬萎縮程度能夠預(yù)測MCI是否向AD轉(zhuǎn)化；MCI和AD患者與健康老人的海馬萎縮方式不同，MCI和AD的萎縮出現(xiàn)在CA1亞區(qū)，健康老人隨年齡增長出現(xiàn)海馬下托萎縮[5]；遺忘型MCI患者的海馬萎縮與其他類型MCI及正常人有差別，但是與AD并無顯著差異[6]。以上研究顯示，內(nèi)側(cè)顳葉萎縮可能是MCI的特異表現(xiàn)并預(yù)示進展為AD的可能。Kumar等[7]持不同觀點，認(rèn)為目前眾多研究都是基于就診患者群體，病例選擇會有抽樣偏倚，他們隨機抽查社區(qū)居民，篩查出224例被試者進行縱向研究，利用磁共振掃描腦室腦比率、測定皮質(zhì)萎縮、海馬和杏仁核體積、腦白質(zhì)高信號，發(fā)現(xiàn)這些指標(biāo)不能作為預(yù)測MCI的特征，而抑郁及教育程度低卻有預(yù)測作用，得出這一結(jié)論可能與該研究被試者年齡偏年輕有關(guān)(60～64歲)。

2 正電子發(fā)射斷層掃描

2.118F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描18F-氟脫氧葡萄糖(18F-fluoro deoxyglucose,FDG)正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography,PET)是利用18F標(biāo)記的FDG的生化特性與組織利用的葡萄糖相似，能夠在分子水平定量測定腦組織代謝改變。Chételat等[8]對17例MCI患者進行為期18個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)變成AD的10例MCI患者均有顳、頂葉皮質(zhì)18F-FDG吸收下降；對21例遺忘型MCI患者進行研究發(fā)現(xiàn)，記憶編碼過程與經(jīng)海馬標(biāo)準(zhǔn)化部分容積效應(yīng)校正的腦葡萄糖利用率有關(guān)，提取過程與扣帶回后部這種校正的腦葡萄糖利用率有關(guān)，表明MCI患者存在記憶編碼和提取的神經(jīng)基礎(chǔ)部分性分離。另一項縱向研究觀察了20例MCI患者，1年后有8例發(fā)展為AD；與健康對照組比較，進展型MCI患者在靜息狀態(tài)下，海馬、額下回、顳葉中部、頂下小葉和后扣帶回的葡萄糖代謝減低，而在穩(wěn)定型MCI患者中只觀察到很少區(qū)域有代謝減低；進展型與穩(wěn)定型MCI比較，代謝降低的區(qū)域為楔前葉和后扣帶回[9]。以上研究結(jié)果提示，18F-FDG PET有助于將MCI患者分為不同的亞型，并預(yù)示將來進展為AD的可能性。將心理學(xué)任務(wù)結(jié)合PET試驗，Nishi等[10]發(fā)現(xiàn)MCI患者的右內(nèi)側(cè)顳葉、前額葉、左側(cè)頂下小葉和兩側(cè)扣帶回后部的低代謝與延遲記憶受損有關(guān)，右前額葉的低代謝則與執(zhí)行功能降低有關(guān)；而Walhovd等[11]發(fā)現(xiàn)，MCI患者海馬代謝能夠預(yù)測情景記憶再認(rèn)知測試成績。

2.218F-FDG PET探測的是葡萄糖代謝變化，不能反映AD的特征性改變——β淀粉樣蛋白(amyloid beta,Aβ)沉積。11C-6-匹茨堡化合物B(Pittsburgh compound B，PIB)可與腦內(nèi)Aβ特異性結(jié)合，從而進行定性、定量分析。Klunk等[12]最早將11C-PIB作為示蹤劑用于AD患者PET顯像，發(fā)現(xiàn)在AD患者額葉、頂葉、顳葉和枕葉等Aβ易于沉積的區(qū)域與11C-PIB結(jié)合越多。在一部分MCI患者的額葉、顳葉及后扣帶回也發(fā)現(xiàn)PIB攝取增高，這種增高預(yù)示MCI轉(zhuǎn)化為AD的概率增大[13-14]。但有人認(rèn)為，11C-PIB PET診斷MCI的特異性不如AD[15]。Aβ沉積與認(rèn)知之間的關(guān)系存在爭議，Chételat等[16]發(fā)現(xiàn)Aβ沉積尤其是在顳葉與情景記憶損害相關(guān)；而Jack等[17-18]認(rèn)為，MCI患者腦內(nèi)Aβ沉積的增加不能預(yù)示認(rèn)知功能下降，也不能預(yù)示MCI向AD進展加快。11C-PIB PET觀察到的MCI患者Aβ沉積可能是AD病程中較早的代謝異常，與神經(jīng)變性的下游表現(xiàn)如神經(jīng)元破壞、皮質(zhì)萎縮及癡呆癥狀等有何聯(lián)系仍有待研究。研究MCI患者Aβ負荷與腦萎縮的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，楔前葉Aβ增加與內(nèi)側(cè)顳葉萎縮速率呈正相關(guān)[19]，這增加了將11C-PIB PET用于AD早期預(yù)測的信心。

3 單光子發(fā)射計算機斷層顯像

單光子發(fā)射計算機斷層顯像(single photon emission computed tomography,SPECT)可通過觀測局部腦血流(regional cerebral blood flow,rCBF)來判斷該區(qū)域腦功能狀況，以前研究發(fā)現(xiàn)AD患者認(rèn)知功能的改變與腦血流的改變有密切關(guān)系[20]。以小腦為參照，AD及MCI患者扣帶回后部rCBF比率顯著下降；AD患者額葉、顳葉和頂葉的rCBF比率下降，但MCI則無此改變。據(jù)此認(rèn)為，MCI后扣帶回低灌注是其向AD發(fā)展的一個高危信號；采用腦脊液tau蛋白水平與扣帶回后部rCBF的比值作為MCI向AD轉(zhuǎn)化的預(yù)測指標(biāo)時，其靈敏度、特異度分別為88.5%和90.0%[21-22]。Huang等[23-24]通過2年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，以穩(wěn)定型MCI為基線，進展型MCI的rCBF在頂葉降低，在前額葉增加，其情景記憶與視空間功能受損比穩(wěn)定型MCI嚴(yán)重，提示結(jié)合SPECT和神經(jīng)心理學(xué)測試可以預(yù)測MCI患者的轉(zhuǎn)歸。H?gh等[25]和Staffen等[26]發(fā)現(xiàn)，MCI患者顳葉灌注顯著減低。Hirao等[27]對76例遺忘型MCI患者進行3年的隨訪，其中52例進展型MCI兩側(cè)海馬旁回、楔前葉后扣帶回皮質(zhì)及兩側(cè)頂葉、右側(cè)顳葉中部rCBF顯著下降，而24例穩(wěn)定型MCI只表現(xiàn)為后扣帶回和右側(cè)尾狀核的rCBF降低；進展型與穩(wěn)定型MCI比較，前者表現(xiàn)為兩側(cè)顳-頂葉和楔前葉的rCBF降低，Logistics回歸模型顯示頂下小葉、角回和楔前葉的灌注減低有重要的預(yù)測價值。其他一些研究表明扣帶回、海馬或頂葉等區(qū)域灌注對MCI進展有預(yù)測作用。Caroli等[28]觀察到遺忘型MCI海馬旁回和下顳葉的低灌注預(yù)示著向AD的轉(zhuǎn)變；Johnson等[29]也發(fā)現(xiàn)進展型MCI的前扣帶回尾側(cè)和后扣帶回灌注顯著降低，而前扣帶回嘴側(cè)灌注增加。在另一個縱向研究中，Habert等[30]發(fā)現(xiàn)進展型MCI右頂葉和海馬的灌注顯著降低。

4 功能磁共振成像

4.1任務(wù)功能磁共振成像 任務(wù)功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)顯示，MCI患者與正常人比較，在某些感興趣區(qū)表現(xiàn)出激活增高或者降低，表明MCI患者在這些腦區(qū)的適應(yīng)性發(fā)生改變。Bokde等[31]發(fā)現(xiàn)，正常人面孔和空間識別任務(wù)分別激活背側(cè)和腹側(cè)通路，而MCI則無這種差別，且與正常人相比MCI患者視覺通路和左額葉激活代償性增強。進行情景記憶編碼時，正常對照組左腹外側(cè)前額葉皮質(zhì)的激活強度與再認(rèn)知正確率呈正相關(guān)，而遺忘型MCI患者在這一區(qū)域的激活減低，說明遺忘型MCI患者的情景記憶受損與左腹外側(cè)前額葉的功能障礙有關(guān)[32]。Jauhiainen等[33]將詞語-圖畫配對線索回憶任務(wù)fMRI與結(jié)構(gòu)MRI進行比較，發(fā)現(xiàn)fMRI在鑒別MCI、AD患者及正常人的準(zhǔn)確率低于基于結(jié)構(gòu)MRI的內(nèi)嗅皮質(zhì)容積測量，這可能與分析方法有關(guān)，因其只以海馬為感興趣區(qū)考察激活強度。

4.2靜息態(tài)fMRI 靜息狀態(tài)下，血氧水平依賴性信號中的自發(fā)低頻(<0.1 Hz)震蕩可被用于監(jiān)測大腦自發(fā)活動。Bai等[34]用局部一致性的分析方法發(fā)現(xiàn)，MCI患者的后扣帶回局部一致性減低，而作為代償，頂下小葉、梭狀回和殼核等腦區(qū)激活增高。Han等[35]也發(fā)現(xiàn)，靜息狀態(tài)下MCI患者后扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉、海馬和基底核等區(qū)域低頻振蕩波幅(amplitude of low-frequency fluctuations,ALFF)顯著降低，而在枕葉和顳葉的某些區(qū)域ALFF增高。Xi等[36]的研究結(jié)果顯示，MCI患者內(nèi)側(cè)顳葉、外側(cè)顳葉和內(nèi)側(cè)前額葉的ALFF降低，而在顳-頂交界區(qū)和頂下小葉出現(xiàn)代償性增高，這一點與Zhang等[37]的結(jié)果一致。同樣采用ALFF方法，Wang等[38]觀察到后扣帶回的自發(fā)活動從正常對照到MCI，再到AD被試者呈下降趨勢。而Jin等[39]發(fā)現(xiàn)，MCI患者在外側(cè)前額葉、內(nèi)側(cè)顳葉、顳中回、后扣帶回和角回等區(qū)域的自發(fā)活動降低，中扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉、頂下皮質(zhì)增高。總之，MCI患者自發(fā)活動異常的腦區(qū)主要存在于由后扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉、內(nèi)側(cè)顳葉和頂下小葉等構(gòu)成的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。

5 小結(jié)與展望

綜合以上各種成像技術(shù)，MCI的主要影像學(xué)表現(xiàn)有：結(jié)構(gòu)MRI觀察到內(nèi)嗅皮質(zhì)、海馬和顳葉的萎縮；PET和SPECT檢測到額葉、顳葉、頂葉、扣帶回后部、楔前葉和海馬等部位的腦灌注減低或代謝異常；fMRI顯示人腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、前額葉的激活異常。部分研究者借助影像學(xué)致力于MCI的分型、轉(zhuǎn)歸及AD的預(yù)測研究，但由于目前MCI的概念仍處于發(fā)展中，缺乏操作性強的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，使得各研究結(jié)果無法在研究對象一致的基礎(chǔ)上形成統(tǒng)一的結(jié)論。但是，隨著影像學(xué)資料的積累，影像學(xué)與神經(jīng)心理學(xué)、生物學(xué)標(biāo)志物研究的配合，以及大規(guī)模人群長期隨訪研究，一定會推動對MCI發(fā)病機制、發(fā)展過程的認(rèn)識，為預(yù)后和早期干預(yù)提供科學(xué)可靠的依據(jù)。

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