脾切除術對中間型地中海貧血無效造血和鐵代謝的影響

王 麗(綜述)，尹曉林(審校)

(解放軍第三〇三醫院血液科，南寧 530021)

珠蛋白生成障礙性貧血(地中海貧血)是由編碼血紅蛋白的α基因和(或)β基因缺陷，使得α肽鏈和(或)β肽鏈生成障礙，導致紅細胞破壞過多而形成的遺傳性溶血性疾病。華南地區是我國地中海貧血的高發區，廣西、廣東等地方的地中海貧血攜帶率分別為26%和11.07%[1-2]。根據病情嚴重程度，地中海貧血可分為重型、中間型、輕型和靜止型。中間型β地中海貧血(thalassmeia intermedia,TI)的臨床診斷需符合以下條件：年齡>2歲開始輸血、輸血前血紅蛋白能維持在70～90 g/L(國內標準為60～90 g/L)、年輸血次數<8次。中間型α地中海貧血又稱血紅蛋白H病(hemoglobin H disease,HbH)，其診斷以基因診斷為主，當4個α基因中有3個α基因缺陷時即可診斷。脾切除術是TI的重要治療手段，其有助于改善患者臨床癥狀、減少輸血量，被廣泛用于TI偏重者的治療。然而越來越多的證據表明，TI患者切脾后可加重患者鐵負荷，其主要原因與無效造血有關。

1 我國TI的流行病學和治療現狀

與全球其他地區(馬來西亞除外)不同，我國的地中海貧血以α地中海貧血為主，廣西、廣東的α地中海貧血攜帶率分別為17%和8.5%[1-2]，相應的，我國的TI也以HbH為主。大樣本的流行病學調查表明，廣西HbH的發病率為0.46%，而TI僅為0.07%[1]。我國HbH大部分是在東南亞缺失型α地中海貧血(-/)的基礎上復合了1個α基因的缺失(-/-α)或突變(-/αTα)，分別稱為缺失型α地中海貧血和非缺失型α地中海貧血[3]。通常而言，非缺失型HbH的臨床表現較缺失型發病早，貧血嚴重，鐵負荷也更重，預后差[4]。HbH以非缺失型(即突變型)為主(61%)[3]。TI的分子基礎相當復雜，多數是β+/β+或β0/β+所致，亦有少數是復合了其他基因的異常，另有小部分的分子基礎尚未闡明[5]。

由于經濟因素和認識的欠缺，我國的重型地中海貧血(thalassemia major,TM)的治療極不規范，>50%的患者不能達到輸血前血紅蛋白>90 g/L，能堅持規范去鐵者不足1/3；相應的并發癥也更為嚴重，8歲以上>70%的患者出現肝脾大，19%行脾切除術治療[6]。與TM不同，TI目前尚缺乏規范性治療指南，TI患者的平均年齡高于TM。

HbH患者紅細胞破壞的主要場所是脾臟，切脾后紅細胞破壞減少、壽命延長[7]。近1/2的患者脾切除后血紅蛋白上升超過30 g/L，83%的患者脾切除后能夠脫離輸血、維持血紅蛋白>70 g/L[8]。因此，為了擺脫輸血，多數病情較為嚴重的患者會選擇脾切除治療。研究廣西198例HbH患者的臨床資料發現，115例(56.1%)患者已行脾切除治療[9]。

2 無效造血的定義及其檢測方法

無效造血是指紅系祖細胞成熟前死亡，不能產生正常的成熟紅細胞，即造血雖然旺盛，但缺乏效率[10]。此時盡管紅系可以超過正常造血，但產生的紅細胞數量有限，遠遠小于正常環境下相同數量祖細胞產生的紅細胞數量。正常人有10%～20%的紅系祖細胞在髓內死亡，而β地中海貧血患者髓內紅細胞的病死率高達80%，這是其貧血的主要原因[11]。

無效造血的直觀指標是紅系前體細胞的凋亡速率。Yuan等[12]率先在TM患者中證實了這一點。他們獲取了移植前TM的骨髓，通過CD45陰性篩選獲得紅系前體細胞，提取DNA進行電泳，出現典型的凋亡帶。磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine，PS)在細胞凋亡時會從細胞內翻轉至細胞膜表面，鈣磷脂結合蛋白Ⅴ(Annexin-V)可特異性地結合PS，通過流式細胞儀檢測凋亡比例。Pootrakul等[13]以Annexin-V檢測β復合HbE的患者紅系前體細胞凋亡比例平均為13.2%，遠遠高于正常人群(3.1%)。

生長轉化因子15(growth differentiation factor 15，GDF-15)能夠間接反映無效造血。GDF-15是轉化生長因子β超家族的成員，最早在體外培養紅細胞時發現GDF-15顯著增高，提示可能與造血活躍、無效造血有關。正常人群GDF-15水平大致為200～1150 ng/L，TM患者GDF-15水平著顯增高(48 000 n/L)[14]。其他合并無效造血的疾病(如鐮形紅細胞增多癥)亦可見GDF-15水平增高，但其水平低于β地中海貧血[15]。貧血患者恢復有效造血后(如移植后)未發現GDF-15增高[16]。GDF-15可以用于評估為無效造血的程度。增高的GDF-15可下調鐵調素水平，促進胃腸道鐵吸收[14]。

外周血有核紅細胞計數(nucleated red blood cells,NRBC)是另一個反映無效造血的指標。正常人的外周血檢測不到NRBC，在存在有效造血的先天性溶血性貧血患者中(如遺傳性球形紅細胞增多癥)，同樣也檢測不到NRBC[17]。NRBC見于無效造血、應激造血及原發性造血功能改變時[18]。排除上述情況后，NRBC可以反映無效造血的程度。對于TM患者，若能足量規律輸血，維持輸血前血紅蛋白>100 g/L，患者外周血的NRBC會消失，提示NRBC可以衡量地中海貧血患者的無效造血程度[18]。

3 脾切除術對地中海貧血的影響

3.1脾切除術對TI患者無效造血和鐵代謝的影響 研究表明，脾切除術可以加重TI患者的無效造血。檢測未輸血TI患者GDF-15水平，發現脾切除者顯著高于未切除者，且其水平與病情嚴重程度呈正相關[19]。脾切除與未切除TI患者NRBC計數分別為15 635×109/L和60×109/L[17]。Phrommintikul等[20]也觀察到脾切除TI患者NRBC計數要高于脾未切除者。這些證據表明，TI患者脾切除術后無效造血惡化。

無效造血的直接后果是胃腸道鐵吸收增加、鐵負荷加重。Pootraku等[21]觀察174例TI患者，其中73例已行脾切除術治療，其血清鐵蛋白水平顯著高于未切除脾者。Fiorell等[22]觀察了38例TI患者，發現脾切除組患者血清鐵蛋白水平、鐵蛋白飽和度和去鐵胺誘導的尿鐵排泄均顯著高于未切除組。Taher等[23]觀察了74例非輸血依賴性TI患者的鐵代謝，發現脾切除的TI患者其血清鐵蛋白水平、肝臟鐵水平以及非轉鐵蛋白結合鐵的水平顯著高于脾未切除組。多因素分析表明，脾切除是唯一與非轉鐵蛋白結合鐵相關的因素。在血清鐵蛋白和肝臟鐵水平升高前就可以出現非轉鐵蛋白結合鐵水平的升高，提示在TI患者中存在鐵代謝加速，以至在鐵蛋白未完全飽和前就出現了游離鐵的增高。這種鐵代謝加速的基礎就是無效造血。

3.2脾切除術對中間型α地中海貧血患者無效造血和鐵代謝的影響 由于在全球多數地區β地中海貧血占主導地位，關于中間型α地中海貧血的無效造血研究十分有限。Pootraku等[13]檢測了不同地中海貧血患者骨髓紅系前體細胞的凋亡比例，發現HbH患者紅系前體細胞的凋亡速度高于正常人群，但略低于TI患者。Kuypers等[24]觀察正常人群和地中海貧血患者外周血紅細胞的凋亡比例，發現正常人群外周血紅細胞凋亡比例約為0.2%，未切脾HbH患者則增高至1%，略高于未切脾的β地中海貧血復合HbE(0.49%)，但遠低于已切脾的β地中海貧血復合HbE患者(9.5%)。檢測60例HbH患者的NRBC計數，28例未行脾切除術者中7例可檢測到NRBC，平均0.06×109/L；32例已經行脾切除術者均可檢測到NRBC，其平均值為0.18×109/L[9]。提示脾切除后的HbH患者可能存在無效造血。

脾切除后可能引發HbH患者的無效造血，那么是否如TI患者一樣增加鐵負荷呢？在非缺失型HbH患者中觀察到，脾切除患者的平均血清鐵蛋白水平高于脾未切除患者[(1115±1453) μg/L vs (459±295) μg/L，P=0.007]，鐵超載(血清鐵蛋白水平>1000 μg/L)比例也高于脾未切除患者(15% vs 2.6%，P=0.004)[9]。但由于在調查中未記載患者輸血量和去鐵藥物使用情況，其結論有待進一步證實。

4 小 結

中間型地中海貧血患者是一個被忽略的群體，近年來逐步受到重視。脾切除術是治療TI的手段之一，但會加劇無效造血、導致鐵負荷加重，因此在選擇切脾時需權衡利弊。HbH主要見于我國的兩廣地區，雖然脾切除的療效優于TI，但已有證據表明脾切除同樣會導致無效造血、鐵超載，因此需關注其對長期預后的影響，在選擇手術時需十分慎重。期盼通過更多、更嚴謹的臨床觀察和動物實驗，以闡明脾切除對鐵代謝的影響，為治療地中海貧血提供更有力的依據。

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