成纖維細胞生長因子的研究進展

紀孝偉，吳春玲(綜述)，王興臣(審校)

(1.山東中醫藥大學第二附屬醫院神經內科，濟南 250001； 2.山東大學附屬濟南市中心醫院腎臟病/血液凈化中心，濟南 250013)

成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，FGF)是一種能調節細胞增殖、分化的多肽家族，其系統由多個受體和配體組成，在機體內的許多組織和器官內均有分布。其中以堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)和酸性成纖維生長因子的研究最為活躍。FGF是一種多功能的非特異性活躍物質，對來源于中胚層和神經外胚層的多種細胞有促進DNA和細胞分裂的作用，并且可以延緩細胞的衰老。該文就FGF的組成、分布、功能及其臨床作用予以綜述。

1 FGF系統的組成和分布

人類FGF系統有22個配體和5個受體組成。成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor，FGFR)屬于酪氨酸激酶受體家族，在細胞外的第三個免疫球蛋白樣區可以被剪切成不同的突變體。在海馬的CA2和CA3區FGFR1表達量最高，在皮質表達則相對較少。與FGFR1的分布不同，FGFR2和FGFR3在海馬星形細胞的表達量少[1]。FGFR2的表達量隨著年齡的增長而增加，FGFR3主要在間腦和端腦的神經膠質細胞中表達，且成年前后其表達量相對不變。

FGF的配體是由120個氨基酸組成，根據氨基酸末梢是否存在信號肽FGF又可以進一步分成非分泌型和分泌型。FGF1和FGF2是整個FGF家族中的原始型配體。FGF1主要是在神經元中表達，對神經細胞成熟和分化起作用，而FGF2在神經膠質細胞和神經元中均有表達，FGF2在腦發育過程中的主要作用是促進神經干細胞的增殖以進一步分化為神經膠質細胞或神經元。FGF4和FGF8都在中腦產生，它們相互協調誘導多巴胺能和5-羥色胺能神經元的發育。FGF8在胚胎早期即出現，但是FGF8的作用與其位置的一致性并沒有被明確[2]。FGF6廣泛分布于線蟲到人類的各種生物的各個生長發育階段，絕大部分表達于肌源性細胞，包括骨骼肌細胞和心肌細胞，在肌肉的生成和肌細胞的再生中有重要作用。FGF11、FGF12、FGF13、FGF14這四種生長因子被認為有同源性，它們的共同特點是只有細胞內的作用而不與FGFR結合。研究發現[3]，FGF20僅存在于成年人的腦組織中，尤其是小腦組織中表達量較高，其在一些腫瘤組織中也有表達。FGF23屬于FGF19亞科，是多肽激素FGF家族的新成員。FGF23蛋白由251個氨基酸殘基組成，其N端的24個氨基酸形成信號肽，因此FGF23屬于分泌型蛋白；作為重要的磷含量調節因子，FGF23過表達能導致低磷血癥。

2 FGF在臨床中的應用

2.1FGF的神經修復作用 FGF是干細胞增殖、新皮質發育及成人神經元成活和生長的重要因素，在大腦的發育過程中起到非常重要的作用，可以誘導神經板的前體細胞向5-羥色胺能神經元和多巴胺能神經元分化[4-5]，被認為與神經可塑性有關，其基因表達異常可能會導致神經可塑性受損。FGF2是神經元、神經膠質細胞和中樞神經內皮細胞的營養因子，可阻止缺血性腦組織中抗細胞凋亡蛋白Bcl-2的下調，并且通過激活相關機制來限制大腦的興奮性損傷[6]。動物實驗結果表明[7-8]，FGF2通過神經保護作用或擴血管作用提高卒中后神經系統的功能，被認為有利于卒中后抑郁的恢復。李俠等[9]研究發現,腦出血抑郁大鼠腦內bFGF表達下降，經過頤腦解郁方干預后大鼠腦內bFGF表達水平有所升高，且干預大鼠的抑郁癥狀明顯緩解，因此認為bFGF有利于腦內神經元的修復與再生，從而起到治療抑郁的目的。Shin等[5]研究小鼠實驗模型過度表達缺失酪氨酸激酶結構域的FGFR1突變體，這種FGFR1能夠有效阻斷FGF系統的信號轉導。該突變體被前體細胞從胚胎第15天開始表達，導致圍生期腦室下區厚度降低。實驗小鼠皮質厚度變薄，成年后皮質投射縮短和皮質板狀結構遭到破壞，不能維持外板放射狀的神經膠質纖維。在第Ⅴ層錐體神經元的數量也減少，該變化被認為與小鼠的過度活動有關。該研究認為，發育過程中FGF的信號傳遞與錐體神經細胞能否正確進入皮質區有關，這種皮質的異常發育增加了抑郁癥的易患性。張化彪等[10]研究發現，在腦出血引起的缺血性損傷過程中，可能會釋放出一些化學成分來刺激bFGF的表達，并發揮神經保護作用，加速大鼠神經功能的恢復。Dayer等[11]通過對大腦的實時成像研究發現，神經祖細胞中FGF2的過度表達可以顯著增強皮質區等腦組織細胞的移行能力，并且在進行移植后FGF2過度表達的神經祖細胞的移行及增殖能力仍可以得以保存，將FGF2過度表達的神經祖細胞移植到缺血皮質區后，該細胞可以進入到受損腦組織中并促進損傷區域的修復。研究發現，bFGF能維持中樞神經系統的正常功能并延緩細胞老化，并能使較多的神經元在病理狀態下得以生存，促進腦損傷后的早期修復，這種早期的表達使腦神經功能得到了最大程度的恢復[12-13]。

2.2FGF在內臟發育中的作用 FGF能夠影響多種器官組織的形態發生、分化及功能，對多種器官的發育具有決定性作用。FGF4能促進成心肌細胞的分化和增殖，誘導墊間充質的增殖，通過自分泌和旁分泌機制來調節心臟早期的發育[14]。FGF16基因剔除的小鼠心臟的質量顯著下降，心肌細胞的數量也顯著減少，表明FGF16有促進心肌細胞增殖的作用[15]。在肺形態發生的早期，Nkx2.1與肺支氣管的發生和肺表面活性物質相關蛋白的合成以及細胞分化緊密相關，而FGF1和FGF2能夠促進Nkx2.1的表達。研究發現，FGF9表達于肺的最外層、間皮層和肺的上皮層，它能夠調節肺間充質細胞的增殖、分化和其他調控上皮發育因子的表達。FGF9還可以誘導Wnt來調控上皮細胞和間充質細胞的增殖[16]。FGF7表達于腎基質中，FGF7的受體FGFR2b表達于集合管和輸尿管芽系統，調節輸尿管芽的生長和體外腎單位形成的數量。當剔除FGF7基因后，輸尿管芽分支發生和腎單位的形成減少，腎臟體積和集合管的數量也減少[17]。

2.3FGF在其他方面的應用 FGF可以刺激間質細胞、軟骨細胞、骨髓基質細胞和成骨細胞的分裂，并且對間質細胞的作用強于軟骨細胞和成骨細胞，可以協同骨形態發生蛋白誘導間質細胞分化為軟骨細胞，并可以通過軟骨內骨化形成骨組織，外源性的FGF對骨折后的修復有重要意義。唐欣等[18]研究發現，bFGF基因轉染后的骨髓基質干細胞生長活力較強，認為FGF表達的上調能夠啟動促分裂原活化的蛋白激酶的信號通路，從而促進軟骨的形成，對損傷后的骨愈合起到一定的作用。秦兆冰等[19]對面神經損傷后腦源性神經營養因子和FGF2的分布與表達的研究發現，在正常面神經FGF2 mRNA的含量極少，僅在神經髓鞘周圍的施萬細胞內有微弱的表達，但是當面神經受到損傷后，在受損神經的遠、近側斷端FGF2 mRNA的表達均顯著升高，提示FGF2 mRNA在損傷面神經端升高是神經損傷的一種局部反應，其作用可能是通過刺激施萬細胞增生而調節髓鞘的形成。賴西南等[20]研究發現，在傷口的愈合過程中，感覺神經通過軸突反射釋放感覺神經肽P物質而上調局部肉芽組織中FGF2及受體mRNA的水平來加速傷口的愈合。李曼等[21]調查發現，bFGF在中晚期食管癌中的陽性表達較早期顯著升高，這對食管癌的診斷有一定的價值。

3 小 結

FGF在醫學的各個領域均發揮著重要的作用，其能夠影響多種器官組織的形態發生、分化及功能，對多種器官的發育具有決定性作用，如FGF是干細胞增殖、新皮質發育及成人神經元成活和生長的重要因素，在大腦的發育過程中起到非常重要的作用。相信隨著科學技術的發展和分子生物學技術的不斷進步，FGF有望成為一種新的治療手段。

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