B細胞活化因子/增殖誘導配體與特發性血小板減少性紫癜

冉昌麗(綜述)，郭靜明(審校)

(三峽大學第一臨床醫學院 宜昌市中心人民醫院血液內科，湖北 宜昌 443003)

B細胞活化因子(B cell activating factor，BAFF)和增殖誘導配體(a proliferation-inducing ligand，APRIL)是最新發現的腫瘤壞死因子超家族成員，具有促進正常B淋巴細胞生長與增殖的作用；BAFF/APRIL表達過度會使B淋巴細胞分化為漿細胞，延長漿細胞的壽命，從而不斷分泌自身抗體，最終導致一系列自身免疫性疾病的發生。特發性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)是一種免疫介導的血小板減少綜合征，是一種特異性自身免疫性疾病，其發病機制與體液免疫、細胞免疫以及細胞因子參與有關，從而導致該病的發生。近年來，BAFF已成為自身免疫性疾病的研究熱點，BAFF/APRIL在ITP發病過程中起著重要作用。該文簡明扼要的介紹了BAFF及APRIL的生物學性質，重點闡述了BAFF和APRIL在ITP發病機制中的作用及臨床應用前景。

1 BAFF和APRIL的生物學特性

1.1BAFF的結構、分布和生物學特性 BAFF屬于腫瘤壞死因子超家族成員之一，亦稱為TALL-1、BLys、THANK、zTNF4。BAFF由285個氨基酸組成，是一個Ⅱ型跨膜糖蛋白，N末端在胞內，C末端在胞外，其中47～73位氨基酸為跨膜區，74～285位氨基酸為胞外區，133～285位氨基酸為主要發揮功能區[1]。編碼人BAFF的基因位于染色體13q32～34。BAFF主要表達在單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和T細胞表面，能特異性地與B細胞結合，其對B細胞的存活、增殖、發育和分化成熟及產生免疫球蛋白的過程起關鍵作用。BAFF的表達受到許多因素的嚴密調控，其主要是通過旁路核因子κB途徑促進B細胞的生長發育及長期生存，同時促進抗體的類型轉換和產生抗體。BAFF的過度表達，可不斷刺激外周B細胞增殖活化，延長自身反應性B細胞的生存期，抑制細胞凋亡，延長漿細胞在骨髓中的生存時間，擾亂機體的免疫耐受狀態，導致自身免疫性疾病以及與淋巴細胞起源相關的惡性腫瘤的發生[2-3]。BAFF在體液免疫中也起到重要的調節作用。BAFF的正常表達不僅能保證脾臟生發中心的形成，而且對維持生發中心B細胞的增生、活化及分泌免疫球蛋白是必不可少的。有研究表明在自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡、ITP患者中均可檢測到BAFF的高表達[4-5]。因此，BAFF的過度表達會引起B細胞的穩態及體液免疫平衡遭到破壞，從而導致自身免疫性疾病的發生[6]。

1.2APRIL的分子結構、調節和功能 APRIL是BAFF的同源類似物，亦屬于腫瘤壞死因子超家族成員之一，Hahne等[7]于1998年最先報道APRIL由250個氨基酸組成，是一個Ⅱ型跨膜糖蛋白，N端位于胞內，無信號肽序列，C末端位于胞外，其中第29～49氨基酸為疏水的跨膜區，第50～250氨基酸為胞外區。編碼人APRIL的基因定位于染色體17p13。與BAFF不同的是APRIL釋放前在高爾基體內分裂，僅以游離形式存在[8]。現已證實APRIL與BAFF可形成異質三聚體。有大量研究表明，APRIL有多種生物學作用，如調節腫瘤細胞凋亡[9]，刺激腫瘤細胞生長[7,10]，活化核因子κB等[11]，并且與體液免疫的調節也有密切關系[12]。

BAFF和APRIL有兩個共同的受體，分別是B細胞成熟抗原(B-cell maturation antigen，BCMA)及跨膜激活與鈣調親環素配基相互作用因子(transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interaetor，TACI)。APRIL可表達在單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、T細胞上[13-14]。BAFF、APRIL與BAFF受體、TACI相互作用從而促使B細胞分化成熟。

2 ITP與BAFF/APRIL的治療前景

2.1ITP的基本概念及臨床特征 ITP是一種由自身反應性B細胞和T細胞克隆介導的獲得性自身免疫性疾病，對血小板自身抗原的免疫耐受遭到破壞，導致免疫介導的血小板破壞及血小板生成障礙。該病是臨床常見的出血性疾病之一，任何年齡均可發病，約占出血性疾病總數的30%。ITP是不明原因的單純血小板減少，并排除其他繼發的原因或疾病引起的血小板減少，如脾功能亢進、系統性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓增生異常綜合征、肝炎、藥物性血小板減少癥、人類免疫缺陷病毒感染、淋巴瘤等，該病主要表現為血小板的數量減少、骨髓巨核細胞成熟障礙、皮膚黏膜出血，并且患者的外周血中可檢測到抗血小板的自身抗體。目前ITP治療上以糖皮質激素、其他免疫抑制劑和脾切除為主，但約有1/3的患者對上述治療無效，嚴重影響患者的生活質量甚至危及患者的生命[15]。

2.2BAFF/APRIL在ITP發病機制中的作用 該病發病機制復雜，包括抗原呈遞細胞、T細胞和B細胞之間復雜的相互作用，如Th1/Th2亞群失衡，血小板特異性自身免疫性T細胞和B細胞的活化，調節性T細胞的抑制功能受損或數量減少，以及細胞毒性T細胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)對血小板的破壞作用。正常情況下Th1和Th2通過分泌不同的細胞因子使機體維持免疫穩定狀態。到目前為止，出現上述異常的原因尚未明確。

BAFF/APRIL是近年來新發現的腫瘤壞死因子超家族成員。它們在單核細胞、巨噬細胞、T細胞和樹突細胞中表達，BAFF能與B細胞特異性結合，影響B細胞的存活、增殖、發育和分化。Iyadh等[16]研究表明，樹突狀細胞可以通過分泌BAFF、APRIL等作用于BAFF受體等直接促進B細胞分化成熟。人APRIL與BAFF有著高度的同源性，它們具有刺激B細胞發生、增生、分化和分泌抗體的作用,且可調節T細胞非依賴性抗體的類型改變和促進活化T細胞數量增多等作用[17-18]，并且通過激活核因子κB信號轉導途徑增強B、T淋巴細胞的抗凋亡能力。BAFF/APRIL表達異常，可刺激B細胞增殖活化，延長自身反應性B細胞的壽命，擾亂機體的免疫耐受狀態，從而分泌大量的自身抗體，最終導致一系列自身免疫性疾病的發生[19-20]。20世紀80年代以來,越來越多的研究證實ITP患者體內存在B淋巴細胞異常。鄭敏等[21]的研究表明，活性淋巴細胞凋亡減少和增殖增加是ITP發病的重要原因之一。

張軍紅等[22]研究表明，在ITP發病的機制中，有兩個關鍵因素(如抗血小板抗體的產生及自身反應性T淋巴細胞)的激活過程中均可能有BAFF的作用，BAFF促進B淋巴細胞及T淋巴細胞的活化，并使自身反應性B淋巴細胞逃離陰性選擇。隨后自身反應性B淋巴細胞在BAFF以及一系列細胞因子的作用下增殖、活化，使抗血小板抗體合成。抗血小板抗體導致血小板破壞增加及骨髓巨核細胞成熟障礙，最終引起血小板減少。同時，BAFF亦使自身反應性T淋巴細胞增殖活化，血小板受到CTL細胞的攻擊而溶解破壞，導致血小板進一步減少。在給予激素或丙種球蛋白治療后，BAFF合成減少，導致自身反應性B細胞被清除，進而抗血小板抗體合成減少或終止；與此同時，抑制CTL破壞血小板，使血小板恢復正常。由此可見，BAFF在人體免疫機制中處于核心地位，可能參與抗血小板抗體的產生及CTL破壞血小板的過程。因此，目前很有必要對ITP的發病機制做進一步的研究。

2.3BAFF/APRIL在ITP中的治療前景 國內外有報道表明，ITP患者外周血中BAFF、APRIL的水平增高[23-24]。Yu等[25]的研究表明，B細胞在ITP的發生中起決定性的作用。Ding[26]研究表明，BAFF和APRIL是B細胞生成的決定性因素。Zhou等[27]檢測10例ITP患者，發現未治療組的血清BAFF和BAFF mRNA的表達顯著高于治療組和對照組，并且得出ITP患者中的樹突狀細胞可以直接通過分泌BAFF，從而促進B細胞的增殖和抗體的產生，最終導致疾病的發展。因此，BAFF/APRIL與ITP發病及病情進展有著密切關系。Emmerich等[28]針對ITP免疫抑制治療后，檢測患者血清BAFF水平較治療前顯著下降。目前研究表明，BAFF可能通過以下機制促使ITP的發生：如促進CD19+和CD8+淋巴細胞的存活、促進Th1因子分泌、增加血小板的凋亡等[29]。周振海等[30]、陸曄等[23]的研究也證實了這一觀點。劉俊慶等[31]研究表明，BAFF啟動子-871C>T多態性可能與ITP的發病有相關性。綜上表明，對于自身免疫疾病的治療，BAFF/APRIL可能是新的靶點。

3 結 語

BAFF/APRIL的過度表達可能是ITP發病的機制之一。對ITP患者血清BAFF、APRIL水平的研究，有助于闡明該病的發病機制，以便為臨床治療ITP提供新的治療手段。但是，有關于BAFF/APRIL對ITP發病的影響，與ITP患者體內自身抗體異常增多以及凋亡信號轉導和調控障礙的關系，國內外相關相關報道甚少，這將會給ITP的防治揭開新的一頁。

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