Hyper-CVAD/MA化療方案臨床應用的研究進展

李四強，侯忠赤(綜述)，宮 超(審校)

(中國人民解放軍第二五二中心醫(yī)院血液科，河北 保定 071000)

Hyper-CVAD/MA化療方案最早于1979年設計并應用于臨床，最初為治療伯基特(Burkitt)淋巴瘤/急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia-L3，ALL-L3)而設計[1]，但隨著對淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的不斷深入研究，其治療方法也在發(fā)生著改變，并且變得越來越多樣化，治療顯得更加個體化，于是血液病臨床人員嘗試用Hyper-CVAD/MA方案治療除Burkitt淋巴瘤/ALL-L3以外的其他淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，經不斷的臨床實踐，已經廣泛用于臨床。

1 Hyper-CVAD/MA方案概述

1.1Hyper-CVAD/MA方案設計原理 20世紀70年代,Burkitt淋巴瘤/ALL-L3嚴重威脅著人類健康，研究表明該腫瘤細胞增殖周期約為25 h[1]，由此推算所有腫瘤細胞可能在48～72 h內完成一次增殖周期，而環(huán)磷酰胺半衰期為2～8 h，肝功能異常時可延長至12 h，如果把藥物總量分割多次給藥，每12小時1次，共6次，足以覆蓋處于不同增殖周期的腫瘤細胞，從而在最大程度上殺滅腫瘤細胞。

1.2Hyper-CVAD/MA方案組成 該方案最早于1979年由Murphy等[1]設計。在不斷的臨床改進后，該方案于1992年形成為今天大家廣為采用的方案Hyper-CVAD/MA(High-dose fractionated cyclophosphamide and coordinated high-dose methotrexate and cytarabine)[2-3]。該方案每周期由Hyper-CVAD及MA方案兩部分構成，其中A療程為Hyper-CVAD，B療程為MA。A療程：環(huán)磷酰胺300 mg/m2，靜脈注射，每12小時1次，d1～d3；長春新堿1.4 mg/m2，靜脈注射，d4、d11；吡柔比星50 mg/m2，靜脈滴注，d4；地塞米松40 mg，靜脈滴注，d1～d4、d11～d14。B療程:甲氨蝶呤1.0 g/m2，持續(xù)24 h靜脈滴注，d1,阿糖胞苷3.0 g/m2,靜脈滴注,每12小時1次,d2～d3,甲氨蝶呤結束后12 h開始應用亞葉酸鈣解救,首劑輸注亞葉酸鈣50 mg，繼以15 mg，肌內注射，每6小時1次，共6～8次。中樞預防性治療每療程2次，甲氨蝶呤12 mg，鞘內注射，d2，阿糖胞苷100 mg,鞘內注射，d8，根據(jù)預后危險指數(shù)決定鞘注次數(shù)，高危者16次，中危者8次，低危者4次，共8個療程；根據(jù)特殊病情考慮維持治療兩年，采用POMP(由6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、醋酸潑尼松等組成)方案維持治療。

Thomas等[4]對上述方案進行改良，即“Modified Hyper-CVAD/MA”方案，在第1療程與第2療程之間加一個療程，總療程為9次，該療程方案為脂質體柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷，脂質體柔紅霉素150 mg/m2，靜脈注射(12 h以上)，d1～d2，阿糖胞苷1.5 g/m2，靜脈滴注，d1～d2，潑尼松200 mg,口服，d1～d5，同時強化治療，于兩年的維持治療開始后第6、7個月進行A、B兩療程化療，于第18、19個月再進行A、B兩療程化療。

2 Hyper-CVAD/MA方案的臨床應用

2.1治療淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的整體療效 Murphy等[1]早期用該方案治療初發(fā)惡性腫瘤29例，患者年齡2.3～18.6歲，其中Burkitt淋巴瘤21例，ALL-L3 8例,淋巴瘤Ⅲ期17例，Ⅳ期4例，完全緩解率為92%，Ⅲ期患者兩年無病生存率為84%，Ⅳ期Burkitt淋巴瘤及B-ALL兩年無病生存率為17%。Thomas等[5]用Hyper-CVAD/MA方案治療26例成人Burkitt淋巴瘤/ALL-L3患者，年齡17～79歲，中位年齡58歲，完全緩解率為81%，治療相關病死率為19%，其中年齡>60歲者占80%，3年持續(xù)緩解率為61%，預后指數(shù)良好者3年存活率為89%，預后中等者47%，預后差者0%。Kantarjian等[6]治療ALL 204例，完全緩解率為91%，治療相關病死率為12%，5年存活率為39%，5年持續(xù)緩解率為38%。Morris等[7]報道，該方案治療63例成人ALL，完全緩解率為86%，治療相關病死率為8%，5年總體生存率為48%，5年無疾病生存率為42%。Alduaij等[8]用Hyper-CVAD/MA方案治療2例T-ALL，其中1例行異基因骨髓移植，完全緩解期達18個月，另1例未行移植持續(xù)緩解12個月。文獻報道Hyper-CVAD/MA治療淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤56例[9],其中ALL 41例,B-ALL占82.93%，T-ALL占17.07%,Ph(+)ALL占14.63%，復發(fā)/難治ALL占43.90%，淋巴瘤15例，淋巴母細胞淋巴瘤占46.67%，Burkitt淋巴瘤占53.33%，復發(fā)難治淋巴瘤占40%,31例初治患者完全緩解率為93.55%，誘導緩解期間未死亡發(fā)生，3年持續(xù)緩解率為46.8%，24例復發(fā)難治患者完全緩解率為58.33%，3年持續(xù)緩解率為28%，Burkitt淋巴瘤完全緩解率為75.0%，淋巴瘤2年存活率為84%。王華等[10]治療復發(fā)/難治急性淋巴細胞21例，完全緩解率曾達到76.2%，而王偉等[11]治療復發(fā)/難治非霍奇金淋巴瘤24例，總有效率為75%，完全緩解率為45%，1年無進展生存率為50.11%,1年總生存率為79.8%。

2.2聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑的臨床應用 第一代酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼明顯提高了Ph(+)淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床療效，由于BCR/ABL融合基因突變或過度增殖，導致耐藥，實驗證實伊馬替尼聯(lián)合蒽環(huán)類藥物、長春新堿、阿糖胞苷有協(xié)同抗腫瘤作用[12]，Hyper-CVAD/MA聯(lián)合伊馬替尼的報道較多,Thomas等[13]于2001～2003年美國一腫瘤協(xié)作組治療Ph(+)成人ALL 20例，其中初治11例,復發(fā)/難治4例，另外5例用其他方案治療，結果15例均完全緩解，而且分子生物學完全緩解率達60%，2年無病生存率為85%，另外，用VAD(V表示長春新堿；A表示阿霉素；D表示地塞米松)方案治療 31例Ph(+)ALL，Hyper-CVAD/MA方案單獨或聯(lián)合伊馬替尼治療Ph(+) ALL 55例，兩組全緩解率分別為52%和66%。隨著第二代酪氨酸激酶抑制劑達沙替尼的問世，為伊馬替尼耐藥患者提供了新的治療方法。Hyper-CVAD/MA聯(lián)合達沙替尼治療35例初治Ph(+)ALL[14]，于第1療程后完全緩解率為94%，其中死亡2例，中位觀察14個月，總生存率為74%，無病生存率為69%。

2.3聯(lián)合利妥昔單抗的臨床應用 Hyper-CVAD/MA聯(lián)合利妥昔單抗成為治療CD20+淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的標準化模式。Thomas等[15]報道了B-ALL及Burkit淋巴瘤初治患者31例，利妥昔單抗375 mg/m2,于A療程的第1天、第11天，于B療程的第1天、第8天，完全緩解率為86%，3年總體生存率為89%，無事件生存率為80%，無疾病生存率為88%，其中9例老年患者均達到完全緩解，而1例于緩解期因感染而死亡，3年存活率為89%，提示該方案同樣適用于老年患者。Deborah 等[16]報道治療CD20+前B-ALL及B淋巴母細胞淋巴瘤，3年完全緩解率由26%提高到65%，3年無病生存率由47%提高到70%。套細胞淋巴瘤對于常規(guī)化療效果差，Hyper-CVAD聯(lián)合利妥昔單抗治療套細胞淋巴瘤的臨床報道較多，Romaguera等[17]治療97例侵襲性套細胞淋巴瘤，完全緩解率為87%，3年無事件存活率為64%，年齡<60歲的患者占73%，而Majlis等[18]用其他常規(guī)方案治療一組侵襲性套細胞淋巴瘤患者，完全緩解率僅20%,3年無進展生存率僅26%，3年無事件生存率為55%。

2.4聯(lián)合替伊莫單抗、吉妥單抗的臨床應用 西班牙多中心研究組報道用Hyper-CVAD/MA方案聯(lián)合利妥昔單抗治療套細胞淋巴瘤，化療結束后再用替伊莫單抗鞏固治療12周，無疾病進展生存率為75%[19]。在ALL患者白細胞表面分化抗原CD33陽性率達到33%,有報道用Hyper-CVAD/MA聯(lián)合抗CD33單抗吉妥單抗治療復發(fā)難治前B-ALL 2例[20]，其中用1例經治療達到完全緩解，另外1例再復發(fā)后先用原方案誘導化療第二次達到完全緩解，即行異基因骨髓移植，移植后第二次復發(fā)，隨后選擇Hyper-CVAD/MA方案聯(lián)合吉妥單抗治療，獲得了第三次完全緩解。

2.5聯(lián)合其他藥物的臨床應用 研究表明雷帕酶素與甲氨蝶呤對ALL有協(xié)同抗腫瘤作用[21]，Hyper-CVAD/MA聯(lián)合雷帕霉素治療ALL 7例，復發(fā)/難治ALL 3例，初治4例，其中T淋巴母細胞淋巴瘤1例，T-ALL 1例,套細胞淋巴瘤1例，Burkit淋巴瘤1例，均達到完全緩解，2例行異基因骨髓移植，2例維持化療。漿細胞白血病臨床報道較少，惡性度高，中位生存期短，Hyper-CVAD/MA方案聯(lián)合反應停治療患者2例，均達到完全緩解，1例行自體干細胞移植，另1例行異基因骨髓移植[22]。

2.6聯(lián)合造血干細胞移植的臨床應用 Hyper-CVAD/MA方案治療惡性淋巴系統(tǒng)腫瘤，對于成熟B-ALL達到完全緩解后，完成8個療程的治療后觀察，對于Ph(+)的ALL患者，建議做異基因造血干細胞移植[2]。該方案的臨床應用明顯提高了患者臨床緩解率，延長了緩解期，為干細胞移植爭取了時機，Khouri等[23]報道Hyper-CVAD/MA方案治療45例侵襲性套細胞淋巴瘤，其中初發(fā)25例，Ann Arbor分期Ⅳ期43例，骨髓浸潤42例，總體有效率為93.5%，部分緩解率為55.5%，完全緩解率為38%，26例行自體干細胞移植，8例行異基因干細胞移植，均達到完全緩解，總體3年無事件存活率為42%，3年總體存活率為56%。Till等[24]用Hyper-CVAD單獨或聯(lián)合利妥昔單抗與CHOP單獨或聯(lián)合利妥昔單抗方案治療套細胞淋巴瘤進行對比研究，在達到第一次完全緩解或部分緩解后行自體干細胞移植治療，結果提示前者緩解組3年總生存率及無病生存率均高于后者緩解組。

3 Hyper-CVAD/MA方案常見不良反應及預防

Hyper-CVAD/MA方案臨床最常見的不良反應表現(xiàn)為骨髓抑制，出現(xiàn)中性粒細胞、血紅蛋白及血小板減少不同程度的減少，臨床可能出現(xiàn)感染、出血及貧血等相關表現(xiàn)。當然，該方案還有一些較為少見的遠期不良反應，如Gill等[25]報道了125例經Hyper-CVAD方案治療的患者，中位療程為6個療程，其中4例患者分別于治療后4、21、31及47個月轉化為骨髓增生異常綜合征或急性髓細胞白血病。非血液學不良反應有肝腎毒性、胃腸道反應、出血性膀胱炎及溶瘤綜合征，其他還有皮質醇引起的神經毒性、黏膜炎、皮疹、皮膚脫屑、彌漫性血管內凝血、腸梗阻、腹瀉等[2,12]。對于中性粒細胞減少的預防，使用粒細胞集落刺激因子治療，可以縮短骨髓抑制期，同時可入住層流病房隔離保護，對于出現(xiàn)血小板減少及貧血的患者成分輸血支持治療。對于年齡>60歲或肝腎臟功能異常的患者，可以適當降低藥物劑量，預防性治療，另外應用該方案化療時要根據(jù)腫瘤負荷，應充分水化、堿化尿液，預防發(fā)生溶瘤綜合征。

4 結 語

自20世紀70年代末Hyper-CVAD/MA方案成功應用于臨床以來，該方案在不斷地進行調整。目前廣泛用于治療淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，成為一線治療方案，也是難治/復發(fā)患者的挽救性治療首選方案之一，同時聯(lián)合分子靶向藥物及干細胞移植等治療，大大地拓展了該方案的應用，進一步提高了臨床療效。今后隨著臨床的不斷探索，該方案將進一步得到臨床合理應用。

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