腸道菌群失調的研究進展

劉 慧(綜述)，孫 濤(審校)

(中國人民解放軍海軍總醫院消化內科，北京 100048)

近年來，隨著分子生物學技術在腸道菌群檢測方面的應用，菌群失調與疾病的相關性研究及其在發病機制中的作用逐漸引起了人們的廣泛重視，擴大了菌群失調相關知識的范圍，并達到了新的認知高度。但對于菌群失調的研究仍存在一些不足，如無統一的診斷標準，致病的具體途徑，與疾病的因果關系等。因此，關注腸道菌群失調的研究動態及新進展，無論是對于基礎研究還是臨床應用，均具有重要的意義。

1 腸道菌群概述

正常人體腸道內寄居著數量龐大、種類繁多的微生物，以細菌為主，統稱為腸道菌群，其細胞總數高達1014、種類>1000種，是人體細胞總和的10倍[1]。細菌依據其需氧程度不同可分為厭氧菌、兼性厭氧菌和需氧菌，腸道菌群以厭氧菌居多。腸道菌群與人體之間的關系錯綜復雜，貫穿于人體各種生理活動和病理過程，已成為人體不可或缺的一部分[2]。正常情況下，腸道各菌種與宿主相互依存、相互制約，維持一種動態的生態平衡，一旦受到宿主及外環境變化的影響，平衡狀態就會被打破，形成破壞生理性組合、生成病理性組合，從而造成腸道菌群失調[3]。

2 腸道菌群分類

2.1比例失調 按嚴重程度可分為3度，Ⅰ度:細菌定量上發生改變，無明顯或僅有輕微臨床癥狀，病變為暫時性和可逆性，去除引起菌群失調的病因后可自行恢復;Ⅱ度:腸道菌群失調臨床癥狀明顯，為不可逆性，去除病因后仍維持菌群失調的狀態;Ⅲ度:腸道正常菌群被過度繁殖的過路菌所替代，引起感染癥狀，又稱菌群交替癥。

2.2定位轉移 又稱易位，是指腸道細菌及其產物越過腸道黏膜屏障向腸系膜淋巴結、肝、脾、腎等腸外組織遷移的過程。小腸細菌過度生長、腸道通透性增高及機體免疫防御功能低下是易位發生、發展的主要原因[4]。定位轉移可分為橫向轉移和縱向轉移兩類:橫向轉移是指腸道正常菌群由原位向周圍轉移，如大腸菌群向小腸轉移;縱向轉移是指腸道正常菌群由原位向腸黏膜深層乃至全身轉移，如細菌通過黏膜屏障進入血液。目前主要的防治措施包括營養支持、增強腸黏膜屏障功能、選擇性腸道去污染、腸道微生態制劑及抗氧化劑等。

2.3自身感染 當機體抵抗力低下時，腸道的正常菌群可以轉化為條件致病菌引起機體感染。自身感染多見于免疫功能受損或危重病患者，通常是腸道菌群比例失調和定位轉移共同作用的結果。

3 致病因素

引起腸道菌群失調的原因復雜多樣，主要包括藥物、飲食、年齡、腸道動力異常及免疫功能障礙等。

3.1藥物因素 抗生素、免疫抑制劑、細胞毒性藥物、激素及抗腫瘤等藥物的應用均可引起腸道菌群失調。尤其是長期使用廣譜抗生素可使腸道敏感菌被抑制，耐藥菌過量繁殖，這是導致腸道菌群失調最常見的原因。Ladirat等[5]研究發現，抗生素所致腸道菌群失調的水平與用藥劑量相關，高劑量組菌群變化更明顯。Rehman等[6]研究發現，益生菌有穩定并增加腸道優勢菌在腸道菌群中的作用，這使醫師在考慮腸道微生態平衡的基礎上，合理使用抗生素的認識更加深入。

3.2飲食習慣 飲食習慣能影響腸道菌群的種類和數量，不良的飲食習慣會破壞腸道菌群的平衡。Moreira等[7]闡述了高脂飲食會改變腸道菌群。Lane等[8]報道了在低渣飲食中加入纖維對保存腸道結構及功能有益。因此，調整膳食結構、養成良好的飲食習慣對維持腸道菌群動態平衡有重要的作用。

3.3年齡因素 腸道菌群隨年齡的變化而變化，有研究表明老年人腸道內雙歧桿菌數量顯著減少，腸桿菌、腸球菌數量增加，腸道定植抗力下降。老年人腸道菌群失調可能與退行性及感染性疾病的易患性增加相關。因此，在老年腸道菌群失調相關疾病中適當應用微生態制劑有利于老年人身體健康的恢復。

3.4腸道動力異常 正常的腸道運動是阻止腸道菌群失調的一個重要手段。小腸消化期和消化間期的正常運動具有清除細菌的作用，小腸動力障礙時，小腸移行性復合運動的強度減弱，小腸轉運速度及食物推進速度減緩，致使細菌在腸道內滯留時間過長、大量繁殖，促進了腸道菌群失調的形成[9-10]。

3.5腸道免疫功能障礙 黏膜固有層的漿細胞是腸道正常免疫功能的主要來源，漿細胞能產生大量對腸道細菌有抑制作用的免疫球蛋白。分泌型免疫球蛋白A是腸黏膜主要的免疫球蛋白，對黏膜抵抗固有及入侵的病原體有重要作用，亦是阻止腸道細菌移位的重要環節[11]。當腸道免疫功能出現能障礙時，分泌型免疫球蛋白A缺乏，腸道細菌會因失去監控而過度繁殖，造成腸道菌群失調。

3.6其他 外傷、重癥感染、手術、化學物品、精神疾病、腫瘤等均可導致腸道菌群失調。

4 臨床表現

腸道菌群失調主要表現為腹瀉(稀水便或黏液便，有時帶有膿血)、腹痛、腹脹、腸鳴，可伴有發熱、惡心、嘔吐、水電解質紊亂、低蛋白血癥，重癥患者可出現休克癥狀。常見的細菌性腸炎有白假絲酵母菌性腸炎、金黃色葡萄球菌腸炎、難辨梭狀芽孢桿菌腸炎、銅綠假單胞菌腸道感染、變形桿菌腸道感染及肺炎克雷伯菌腸道感染等[12]。

5 相關疾病

研究顯示多種疾病均伴有腸道菌群的失調[13]，腸道菌群失調亦可引起腸內外的多種疾病，腸道菌群失調與這些疾病相互作用、互為因果，兩者之間深層次的探討已成為研究熱點。

5.1炎癥性腸病 克羅恩病和潰瘍性結腸炎統稱為炎癥性腸病，是一類慢性非特異性腸道炎癥性疾病，其病因及發病機制目前尚未十分明確，多認為與遺傳、免疫以及環境等因素相關。近年來越來越多的研究顯示，腸道菌群改變與炎癥性腸病密切相關[14]。研究發現，炎癥性腸病患者腸道菌群的組成較健康人有顯著的不同，且疾病的不同時期菌群組成也存在差異[15]。

腸道菌群在炎癥性腸病中發揮著不可小覷的作用，可能是其發生、發展的始動和持續因素[16]。腸道菌群失調主要表現為腸道菌群種類、數量、比例、定位及生物學特性上的變化，腸道免疫系統對腸道內這些已發生變化的菌群不能耐受；同時，腸道菌群失調引起腸道內致病菌過度繁殖，損害腸黏膜屏障，分泌腸毒素使腸上皮通透性增高，腸腔內細菌及其產物進入腸黏膜固有層，導致黏膜免疫失調，從而誘發炎癥性腸病。

5.2腸易激綜合征 腸易激綜合征是一種常見的、多發的，以腹痛、腹脹、排便習慣改變以及糞便性狀異常為特點的腸功能紊亂性疾病，臨床上分為便秘型、腹瀉型和混合型。腸易激綜合征發病與胃腸道運動異常、內臟感覺神經障礙、免疫異常、腸道感染等因素密切相關，其發病機制尚不十分清楚。國內外研究報道，腸易激綜合征患者多伴有不同程度的腸道菌群失調，主要表現為雙歧桿菌、乳桿菌數量減少，大腸埃希菌、類桿菌、腸桿菌等數量增加，腸道定植抗力明顯降低[17]。

腸道菌群失調在腸易激綜合征發生、發展中起著重要作用。腸道菌群失調致有益菌減少、致病菌增多，腸黏膜屏障障礙，腸道通透性增高，細菌及其抗原易于通過腸黏膜而誘發異常免疫反應，激活炎性及免疫細胞，釋放大量炎性因子和各種活性物質；腸道菌群失調、細菌移位致小腸，細菌過度生長，影響腸道運動，發酵腸道底物并產生大量氣體，影響脂肪及糖的吸收，最終引起腹痛、腹脹、腹瀉等一系列臨床癥狀，導致腸易激綜合征的發生。

5.3肝臟疾病 隨著腸道微生態學研究的深入及腸-肝軸概念的提出，肝臟疾病和腸道菌群失調之間的關系引起了人們廣泛的重視。肝病患者，包括慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化及其并發癥等均有不同程度的腸道菌群失調。楊林輝等[18]研究顯示，與正常對照及單純性脂肪肝組比較，非酒精性脂肪性肝炎組患者雙歧桿菌、乳桿菌數量顯著減少，腸桿菌、腸球菌數量顯著增加。Liu等[19]利用實時熒光定量聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction,PCR)分析肝硬化患者的腸道菌群，與健康對照組比較，腸桿菌和腸球菌數量顯著增加，腸道定植抗力下降。

肝病時發生腸道菌群失調的原因主要包括：肝病時消化管蠕動減慢、延遲，抗體、溶菌酶及酸堿分泌減少，腸腔pH失調，有利于細菌增長，出現細菌易位；肝病致膽汁分泌減少，對外籍菌的抑制作用減弱引起腸道菌群失調；門靜脈壓力增高致腸道淤血、黏膜水腫，腸道通透性增高，易發生腸道細菌過度生長及內毒素易位；庫普弗細胞對進入門靜脈系統的細菌及毒素的清除能力下降，使之直接進入體循環而形成腸源性內毒素血癥；此外，肝病時免疫功能低下、抗生素、制酸劑等藥物的應用均可導致腸道菌群失調。同時，腸道菌群失調又可進一步造成肝臟損傷、加重肝功能障礙，形成惡性循環。腸道菌群失調致原籍菌失去優勢，致病菌過度繁殖，內毒素增多，細菌及內毒素易位，最終導致腸源性內毒素血癥，內毒素可通過影響肝臟排泄功能及損害肝細胞的方式造成肝臟損傷；腸道菌群失調使細菌及代謝產物易于通過受損的腸黏膜屏障，激活機體免疫系統引起異常免疫反應，導致肝細胞凋亡、壞死，加快病變惡化程度；腸道菌群失調致腸源性毒物生成增多，超過了肝臟的代謝能力而在腸道內蓄積，易造成腸源性感染，促進肝病并發癥的發生、發展[20-21]。

5.4糖尿病 糖尿病是一種常見的內分泌代謝性疾病，主要原因為體內胰島素分泌絕對或相對不足，引起糖、脂肪及蛋白質代謝紊亂，導致高血糖、糖尿，以多飲、多食、多尿及體質量下降為主要臨床表現。腸道菌群與糖尿病關系密切。Roesch等[22]研究發現，患糖尿病小鼠腸道中乳桿菌屬和雙歧桿菌屬的數量顯著低于非糖尿病小鼠。Furet等[23]研究報道，與健康對照組相比，2型糖尿病患者腸道中雙歧桿菌整體數量顯著減少。

腸道菌群失調在糖尿病的發病過程中起著相當重要的作用。腸道菌群失調時，腸道屏障功能受損，腸道通透性增高，激活腸黏膜免疫異常，使得免疫耐受失敗，導致1型糖尿病自身免疫[24]。腸道菌群失調致有益菌減少，其發酵、消化食物的作用下降，同時促進脂肪沉積，改變物質代謝，破壞能量內穩態，最終導致胰島素抵抗及2型糖尿病的發生[25]。

5.5多器官功能衰竭 多器官功能衰竭是指機體在經受嚴重損害后，發生兩個或兩個以上器官功能障礙甚至功能衰竭，是一種病因繁多、發病機制復雜、病死率極高的臨床綜合征。有研究發現，在多臟器功能不全的狀態下腸道菌群發生明顯改變，主要表現為需氧菌數量增多，專性厭氧菌數量顯著減少，革蘭陰性桿菌和雙歧桿菌的比例倒置[26]。腸道菌群失調，致病菌過量繁殖，內毒素產生增多，細菌及內毒素易位，引發內源性感染及內毒素血癥，激活細胞因子，釋放炎性介質，引起全身炎性反應綜合征，如未能終止其發展，則可累積全身臟器，進一步引起多臟器功能不全，最終導致多器官功能衰竭。

6 治 療

6.1治療基礎病 積極治療基礎疾病，如胃腸功能紊亂、肝腎功能受損、糖尿病等，及時糾正正常菌群的微生態環境失調。

6.2去除誘因 特異性病原因子、器官移植后使用免疫抑制劑、腫瘤患者行放療等均可誘發腸道菌群失調，在去除這些誘因的基礎上扶持正常菌群，有利于腸道菌群的恢復。

6.3合理使用抗生素 根據菌群分析及抗菌藥物敏感試驗，選擇合適的抗生素，確定合理的治療方案，采取恰當的預防和治療措施，以減少或杜絕因濫用抗生素所致的腸道菌群失調及耐藥菌株的擴散和傳播。

6.4應用微生態制劑 常用的微生態制劑有雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌等活菌制劑。微生態制劑可通過競爭性抑制作用與致病菌爭奪腸黏膜的黏附點，占據優勢，參與構建生物屏障。增加有益菌的數量不僅可調控腸道菌群的平衡，而且能增強機體的免疫力。

7 小 結

腸道菌群與人體密不可分，正常情況下，參與機體一系列生命活動，對維持機體健康起著不可或缺的作用，一旦這種平衡狀態被打破，則會導致腸道菌群失調，引發腸內外各種疾病，同時參與各種疾病的發生、發展過程，其已成為治療的潛在靶點。腸道菌群這一人體“神秘器官”的面紗已被揭開，隨著對其本質的探討、認識及利用的不斷深入，勢必掀起一輪新的研究熱潮。

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