甲狀腺功能減退癥性心臟病的診斷和治療進展

陳作強(綜述)，張玉彪(審校)

(1.新疆庫爾勒市解放軍第二七三醫院內一科，新疆 庫爾勒 841000； 2.新疆庫車縣解放軍69220部隊醫院內科，新疆 庫車 842000)

甲狀腺功能減退癥(甲減)是指組織的甲狀腺激素作用不足或缺如的一種病理狀態，即由于甲狀腺激素合成和分泌不足或組織利用不足導致的全身代謝減低綜合征[1]，其患病率隨年齡增加而逐漸上升，成年女性每年臨床型甲減發病率為3.5∶1000，男性為0.6∶1000。甲減可以影響多個器官系統，臨床表現多樣化，其對心血管系統的影響尤為突出。甲減引起心臟損害最早是由Zondex于1918年報道的，目前認為70%～80%的甲減伴有心血管病變，其發病機制尚不十分清楚[2]。甲減性心臟病發病隱襲、緩慢，臨床可出現心悸、胸悶、氣促等癥狀，往往掩蓋了甲減的基本臨床表現，至今漏診、誤診率仍很高。由于患者年齡、甲減類型以及甲減性心臟病本身對甲狀腺激素的反應特性各異，易致過度治療與不及治療。甲狀腺激素替代治療策略的選擇也時常困擾著廣大醫師，為了提高對本病的認識，該文對甲減診斷和治療的研究進展予以綜述。

1 甲減性心臟病的診斷

1.1甲減的臨床分型 甲減按起病年齡分為呆小病、幼年型甲減、成年型甲減三型。甲減常常由甲狀腺本身疾病(原發)、垂體疾病(繼發)及下丘腦(三發)引起，其中原發性甲減占所有病例的90%[3]。除此之外，其他原因的心臟病，經甲狀腺激素治療后，存在的心臟體征于不同時期內好轉或臨床上完全恢復正常[4]。

1.2亞臨床甲減 亞臨床甲減可以是疾病過程的一個階段，也可以持續存在，或進展為臨床甲減[5]，是動脈粥樣硬化的元兇[6]。最近的研究表明，65歲以下亞臨床甲減患者缺血性心臟病的風險增加[7]。但另有數據表明，中老年人持續的亞臨床甲減與冠心病事件 (HR1.12；95%CI0.93～1.36 )，心力衰竭(HR1.05；95%CI0.97～1.27)或心血管死亡(HR1.07；95%CI0.87～1.31)之間沒有任何關聯，不支持持續的亞臨床甲減會增加冠心病、心力衰竭或心血管死亡的風險[8]。

2 甲減性心臟病的發病機制

2.1甲減損害心臟的機制 心臟是甲狀腺激素(主要是T3)的主要靶器官，甲減對心臟的代謝、結構和生理功能均產生影響。甲狀腺激素不足可直接影響竇房結起搏，心肌收縮力和傳導速度；也可以通過兒茶酚胺對心血管系統發揮間接作用，導致心率減慢、心電穩定性減低等心臟電活動改變。甲減可加速心肌重構，誘導心肌細胞凋亡和細胞間質變性，并降低心肌內血管床密度，減少心肌的血液供應，促進心肌損害的發展[9]。標準的超聲心動圖表明，甲減患者等容收縮時間、減速時間和等容舒張時間明顯延長，甲減與左心室縱向心肌功能的早期損害相關[10]。

甲減增加冠心病的危險因素包括血脂異常、高血壓和同型半胱氨酸，并增加冠心病發病率和全因病死率[11]。甲減性心臟病患者心包積液的產生是由于心包毛細血管黏多糖沉積導致通透性增加所致。國內不同文獻報道，由于心肌纖維化、心肌肥厚、心包積液致心肌舒張功能不全、心肌收縮力降低而產生心力衰竭[12]。與國外研究相似，甲減可導致嚴重血流動力學的變化，有利于慢性心力衰竭的發病以及其進展[13]。

甲狀腺激素水平過低會引起心肌酶的異常改變。吳在榮[14]研究發現，引起甲減患者心肌酶升高，尤其是肌酸激酶、肌酸激酶異型升高的主要原因是游離型三碘甲腺原氨酸的下降，與游離型甲狀腺素無關。甲減時，由于游離型三碘甲腺原氨酸的降低，細胞膜Na+泵、Ca2+泵和肌漿網鈣泵活性降低，致細胞內高鈉、鈣超載，造成心肌細胞水腫，蛋白水解酶釋放和自由基產生增加，導致組織間有黏液物積聚，心肌收縮力下降，心搏出量減少，使心肌供血不足導致營養障礙從而引起心肌細胞變性、壞死。

2.2亞臨床甲減的心臟損害 亞臨床甲減的主要潛在危害是發展為臨床型甲減和引起缺血性心臟病。15篇英文文獻薈萃分析顯示，65歲以下亞甲減患者缺血性心臟病發病率及患病率均高于對照組，其心血管及全因病死率也增高，但65歲以上人群未顯示差異[15]。促甲狀腺激素水平較高，特別是促甲狀腺激素≥ 10 mIU/L的亞臨床甲減患者，冠心病事件和冠心病病死率的風險會增加[16]。近年來研究表明，亞臨床甲減可引起心臟自主神經功能損害，并減弱心率對運動的反應[17]。

3 甲減性心臟病誤診原因分析

甲減起病多隱匿，臨床表現復雜，臨床實踐中甲減性心臟病極易誤診為“冠心病”，延誤正確治療。文獻報道，甲減性心臟病誤診原因有：①基層醫院診治水平有限，中心醫院則分科過細，診斷疾病時只注意本系統局部病變；臨床醫師對甲減多樣性非特異性臨床表現認識不足，過分主觀，未行全面系統的檢查分析，僅憑患者某些臨床表現、影像學診斷及幾項陽性指標即作出心臟病的診斷[18]。②對本疾病的特殊表現認識不足，詢問病史不全面，思路狹窄，忽略了可能有意義的其他癥狀和體征，造成誤診；原發疾病掩蓋了甲減癥狀，甲減的發生易加重原有疾病癥狀，而掩蓋了甲減本身的癥狀[19]。吳歆華等[20]報道，甲減在50歲以上人群中發病率最高，此時又是冠心病的好發年齡，往往因為胸悶、氣短、水腫、乏力及心電圖改變誤診為冠心病。③疾病之間存在交叉，如長期甲減治療易致代謝紊亂、血脂升高，長期高脂血癥導致冠狀動脈粥樣硬化、心絞痛、甚至心肌梗死[21]。④引起甲減患者心肌酶異常的可能機制有黏蛋白及酸性黏多糖在心肌組織沉積，造成心肌假性肥大，心肌纖維間質黏液性腫脹，以致變性、壞死；還與免疫損傷有關。近年來，有關甲減患者因心肌酶及血脂水平升高而引起誤診的報道亦較多，易誤診為心肌梗死，尤其是伴有胸悶、氣短等非特異性心血管癥狀者[22]。

4 甲減性心臟病的治療

及時認識并有效治療甲狀腺功能障礙患者的心臟癥狀可以改善預后[23]。甲減性心臟病患者除進行調脂、抗凝、擴冠等綜合治療改善心功能外，必須行甲狀腺素替代治療。

4.1替代治療藥物 目前，合成的左旋甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium,L-T4)是進行激素替代治療的主要藥物。其他的替代藥，如甲狀腺片、碘塞羅寧、替拉曲考等應用較少。

4.2L-T4治療劑量及服用方法 L-T4治療的起始劑量和達到完全替代劑量所需時間文獻報道不盡一致，應根據患者年齡、病情、體質等差異而給予個體化治療。按體質量計算，成年患者常用劑量是1.6～1.8 μg/(kg·d)，老年患者需要較低的劑量，約1.0 μg /(kg·d)。對符合治療指標的較年輕亞臨床甲減個體進行L-T4治療[24]，缺血性心臟病事件較少，但在老年人中不明顯[25]。服用L-T4可能誘發心臟疾病，年齡>50歲的患者服用L-T4前，應常規檢查心臟狀態[26]。甲減性心臟病患者甲減的病程一般較長，年齡偏大，心臟對甲狀腺素耐受性差，應強調小劑量開始的原則，以后根據病情可逐漸加大劑量，不宜迅速加大劑量，因為甲減時心動過緩，心臟耗氧量低，基礎代謝率低，心臟盡管發生缺血性改變，但很少會發生心絞痛等癥狀。而在行甲狀腺激素替代治療后，因甲狀腺素可加快心率，增加心肌收縮力，使心肌耗氧量增加，導致心臟缺血加重，可能會發生心絞痛，嚴重者甚至發生心肌梗死。因此，尤其是對老年甲減性心臟病患者，激素替代治療的劑量控制是最重要的。

因為一些藥物和食物會影響L-T4吸收和代謝，L-T4最好飯前服用，且與其他藥物的服用間隔應當>4 h。L-T4通常從25～50 μg/d開始，每日1次口服，每1～2周增加25 μg，直至達到治療目的，一般最終替代治療劑量是75～150μg/d，可變范圍為50～250 μg/d[1]。年輕對象的起始劑量應接近所需劑量即 75～100 μg，老年患者和缺血性心臟疾病患者應從低劑量(25～50 μg)開始。Biondi等[27]特別提出，老年及心臟病傾向者亞臨床甲減替代治療的起始劑量宜更小。婦女一經確診懷孕，L-T4替代劑量應增加25%[28]。

4.3治療監測及劑量調整 在治療期間應定期復查，以便及時調整適合個體需要的有效藥量或者考慮是否可以停藥。在L-T4替代治療初期，應每間隔4～6周測定相關激素指標，因為重建下丘腦-垂體-甲狀腺軸的平衡需4～6周時間。然后，根據檢查結果調整L-T4劑量，直至達到治療目標。治療目標達到后，可維持該治療劑量數年，但是對于老年患者，需要每6～12個月復查一次有關甲狀腺素指標，并根據檢測結果行小劑量調整，一般每周調整為50～100 μg[26]。

5 結 語

心血管系統對甲狀腺激素的作用非常敏感，甲減時可通過多種機制導致心臟損害，因甲減臨床表現多種多樣，缺乏特異性，在臨床工作中當出現心血管系統癥狀時，常常由于醫師對本病缺乏足夠的認識而誤診、漏診，從而延誤治療。甲減致心臟損害的確切機制尚不清楚，治療策略仍有爭論。目前，甲減性心臟病患者替代治療必不可少，治療時尤其要強調L-T4劑量個體化原則，邊治療，邊監測，邊調整，使劑量總是維持在理想的、特異人群適應的治療靶目標中。相信隨著診斷技術的不斷提高和研究的不斷深入，新一代藥物的問世，人類會找出更科學、合理有效的治療方案，給廣大患者帶來福音。

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