血糖控制與糖尿病慢性并發癥關系的循證研究

程 欣(綜述)，葉山東(審校)

(1.池州市人民醫院內分泌科，安徽 池州 247000； 2.安徽省立醫院內分泌科，合肥 230000)

糖尿病是以高血糖為特征的代謝性疾病，其慢性并發癥是導致患者生活質量下降和死亡的主要原因?？刂蒲鞘茄泳徧悄虿∵M展及其并發癥的關鍵，亦是臨床一直關注的熱點。近年來多項大型的臨床隨機化試驗研究試圖回答強化血糖控制對糖尿病慢性并發癥的影響，這些大型的臨床隨機化試驗為糖尿病患者的血糖控制提供了有力的循證醫學證據，但目前就血糖控制標準和如何個體化控制血糖等問題尚存在一些爭議，該文就此簡要進行綜述。

1 控制血糖針對糖尿病慢性并發癥影響的臨床研究

1.1美國大學組糖尿病研究 美國大學組糖尿病研究[1]是美國多個大學參加的2型糖尿病臨床隨機試驗。研究目的旨在澄清“嚴格”或“較松”控制血糖對糖尿病并發癥的影響，但試驗結果未能說明降低血糖水平甚至使用胰島素治療會帶來任何益處。此后對結果的回顧性分析發現，該研究缺陷較多，分組不均衡，可比性較差，進一步不按隨機分組而按血糖控制程度再次分析，結果提示血糖控制差者并發癥及心血管病死率均較高。因此，對于美國大學組糖尿病研究從研究設計到結果都存在爭議。

1.2北美糖尿病控制及并發癥試驗 北美糖尿病控制及并發癥試驗(Diabetes Control and Complications Trial,DCCT)始于1983年，涉及29個醫學中心，是一個針對1型糖尿病的大型臨床試驗。其研究結果顯示，強化治療可顯著降低糖尿病微血管并發癥的相對風險(包括視網膜病變、腎臟病變和神經病變)，由于DCCT研究人群年齡相對較小及隨訪時間較短，發生心血管事件例數少，統計學分析未發現強化血糖控制對大血管事件的影響[2]。DCCT研究結束后繼續隨訪平均4.5年，結果顯示，與原常規治療組相比，原強化治療組顯著降低心血管疾病(包括心血管病死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中、心絞痛及其冠狀動脈血管重建)風險達42%，且微血管并發癥進展也顯著減慢[3]。因此，從長遠角度來看，早期長期強化血糖控制對降低1型糖尿病患者大血管并發癥的風險也是有益的。

1.3英國前瞻性糖尿病研究 英國前瞻性糖尿病研究(UK Prospective Diabetes Study,UKPDS)是在英國進行的具有里程碑意義的有關2型糖尿病的臨床研究，其目的是明確嚴格地血糖控制，能否降低2型糖尿病慢性并發癥的危險。結果顯示，強化治療組發生微血管并發癥的風險比常規組降低25%，二甲雙胍組心血管并發癥發生率有顯著降低，而胰島素強化治療組和磺酰脲類強化治療組大血管并發癥方面效果并不明顯[4]。隨后接下來長達10年的跟蹤隨訪顯示，盡管后續10年原強化組和常規組之間的糖化血紅蛋白(Glycated hemoglobin A1c，HbA1c)水平已無差異，但原強化治療帶來的血管受益卻持續存在，且微血管并發癥進展繼續減慢，在磺脲類聯合胰島素強化組，任何與糖尿病相關的終點事件危險性下降9%，微血管并發癥危險性下降24%，心肌梗死的危險性下降15%，而二甲雙胍強化組各危險事件的風險性降低則更為明顯，此結果再次說明了早期血糖控制可以帶來長期的血管受益，只是大血管的受益來得相對較晚[5]。

1.4控制糖尿病心血管危險因素行動研究 控制糖尿病心血管危險因素行動研究(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Trial,ACCORD)旨在探討糖尿病患者進一步控制血糖至非糖尿病人群水平能否降低心血管事件風險。與UKPDS研究人群不同，其研究對象為心血管高?；颊撸骄挲g62歲，糖尿病病程平均為10年，隨機分為強化血糖組和常規治療組，并建議使血糖盡快達標，在隨機治療12個月后，強化組的HbA1c由基線時的8.1%降至6.4%，常規治療組降至7.5%，在隨訪3.5年后由于強化治療組總病死率和心血管病死率顯著高于常規治療組，從而提前終止了強化血糖治療，該研究未證實強化血糖控制對心血管高?；颊叩男难芗膊∮幸鎇6]?；仡櫺苑治鲲@示，強化治療組低血糖發生率顯著增加，不能否認低血糖與心血管死亡相關，但并不能完全解釋強化組的心血管病死率增加[7]。ACCORD結果提醒，2型糖尿病強化血糖控制的目標要因人和因不同治療方案而異，同時還要綜合考慮患者年齡、病程、合并癥和并發癥等相關因素，盡可能減少或避免低血糖發生[8]。

1.5退伍軍人糖尿病研究 退伍軍人糖尿病研究研究(veterans affairs diabetes trial,VADT)入選人群為口服降糖藥物或注射胰島素血糖仍不佳的2型糖尿病患者，平均年齡為60歲，糖尿病病程平均為11.5年，HbA1c平均為9.4%，隨機分為強化治療組和常規治療組，隨訪5.6年，隨訪結束時兩組間心血管事件復合終點差異無統計學意義，除強化組蛋白尿的進展減輕外，其他微血管并發癥(糖尿病視網膜病變、神經病變)差異無統計學意義[9]。

1.6糖尿病和心血管疾病行動研究 糖尿病和心血管疾病行動研究(Action in Diabetes and Vascular Disease:Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation，ADVANCE)是一項國際多中心臨床試驗，其入選人群為55歲以上、有微血管或大血管并發癥史或至少有一項心血管高危因素的2型糖尿病患者，平均年齡為66歲，糖尿病病程平均為8年，基線HbA1c平均為7.2%，隨機分為強化治療組和常規治療組，平均隨訪5年，并強調血糖逐步達標，隨訪過程中，強化治療組微血管事件顯著下降14%，大血管事件有下降趨勢，但差異無統計學意義[10]。

1.7多因素強化干預治療2型糖尿病研究 多因素強化干預治療2型糖尿病研究比較了多因素干預強化治療和常規治療對2型糖尿病患者心血管疾病和微量白蛋白尿的控制作用。入選人群為伴有持續性微量白蛋白尿的2型糖尿病患者，年齡平均為55歲，平均隨訪7.8年，隨機分為常規治療組和強化治療組，結果表明，強化組微血管并發癥和大血管并發癥發生的風險均較常規治療組下降50%[11]。

UKPDS及其后續研究，DCCT及其后續研究均明確提示，早期強化血糖控制能夠顯著減少糖尿病患者慢性并發癥的發生，降低病死率。而ACCORD、ADVANCE、VADT等研究入選人群糖尿病病程長，未發現強化血糖治療有減少大血管并發癥的益處，相反ACCORD因強化組死亡事件增加而提前終止了強化血糖的治療，提示糖尿病患者早期控制血糖可在后期獲得心血管保護的益處，而在患病多年后再給予強化血糖干預可能錯過最佳時期，獲益也受限。

2 血糖波動與糖尿病慢性并發癥的研究

DCCT研究和UKPDS等研究確立了HbA1c作為糖尿病慢性并發癥預測因子的地位，然而近年來，隨著糖尿病病理生理學機制的深入及多項大型臨床觀察的開展，顯示糖尿病慢性并發癥不僅與HbA1c水平有關，還與血糖波動存在相關性[12-14]。目前，人們對于血糖波動的重要性的認知雖然有了很大程度的提高，但仍存在很多爭議[14]。在2型糖尿病方面，血糖波動參與慢性并發癥的結論則更為肯定和一致。

2.1血糖波動的原因 血糖波動又稱血糖變異性。正常人由于胰島功能健全，對組織胰島素敏感正常，在一系列神經內分泌調控機制的協同作用下，血糖雖然也有一定的波動，但是波動的幅度曲線相對平緩。糖尿病患者因其存在胰島素抵抗、胰島β細胞功能受損以及治療手段的不同等，其血糖升高程度和波動幅度明顯增高。

解放軍總醫院的研究表明，早在糖調節受損階段，血糖波動特征已經開始發生變化：正常人血糖波動幅度小，頻率高；糖尿病患者血糖波動幅度大，有效波動次數少；糖調節受損者則介于兩者之間[15]。周健等[16-17]研究表明，2型糖尿病患者日內及日間血糖波動幅度明顯增大，表現為餐后血糖的過度升高并持續較長時間，同時伴有血糖尖峰的延遲。臨床上引起糖尿病患者血糖波動的兩個重要原因是未經控制的餐后高血糖和治療不當引起的低血糖。

2.2與血糖波動相關的基礎研究 血糖波動對糖尿病并發癥的主要影響是與氧化應激等有關。Piconi等[18]通過體外細胞模型模擬體內高血糖波動狀態的研究證實了血糖波動會增加氧化性應激，并促進內皮細胞凋亡，對糖尿病并發癥的發生、發展起到了推動作用，同時反復波動的髙糖環境對內皮細胞形態和功能的損害比持續穩定的高糖更為嚴重。在人體研究中，Ceriello等[19]對健康人和2型糖尿病患者行正常胰島素高糖鉗夾試驗，發現與單純高血糖相比，波動性血糖可以增加氧化應激，對于內皮細胞具有更顯著的影響。

2.3與血糖波動相關的臨床依據 一項在232例未使用胰島素治療的2型糖尿病患者中開展的研究結果表明，通過使用不同的降糖治療，餐后血糖水平較高及胰島素水平較低的患者視網膜病變的危險性增加，證實餐后高血糖(同時引發顯著血糖波動)和低胰島素水平(提示胰島β細胞功能差，血糖更容易波動)可以作為視網膜病變的獨立預測因子[20]。

歐洲糖尿病診斷標準協作分析研究表明，餐后2 h血糖水平與冠心病和總病死率之間密切相關，提示餐后或負荷后波動高血糖與心血管疾病的危險性獨立相關[21]。

代喆等[22]全面評估住院的712例2型糖尿病患者的并發癥，同時通過血糖監測獲得的數據計算日內和日間血糖波動指數，結果顯示，血糖波動可能與2型糖尿病視網膜病變和大血管病變相關；隨著血糖波動幅度的增大，血管并發癥的發生風險可能也會增加。

Nalysnyk等[23]薈萃分析回顧了近20年18篇關于血糖波動與糖尿病并發癥的臨床文獻，其中8篇有關1型糖尿病，10篇有關2型糖尿病，在1型糖尿病研究中，發現只有2篇證實與糖尿病微血管并發癥有關，與大血管并發癥無關；在2型糖尿病研究中，10篇文獻有9篇均提到血糖波動與糖尿病視網膜病變、心血管疾病及病死率有關；只有1篇提及血糖波動與糖尿病視網膜病變無關。

3 血糖控制目標個體化

ACCORD由于強化治療組總病死率和心血管病死率顯著高于常規治療組，從而提前終止了強化血糖治療，而ADVANCE強化血糖控制組的達標HbA1c與ACCORD相似，但并沒有增加死亡危險。因此,ACCORD組中患者病死率增加可能與強化血糖控制的整體治療策略不當有關，而不在于達標HbA1c本身。

ACCORD、ADVANCE和VADT的亞組中分析也表明2型糖尿病患者中，其糖尿病病程短、基線HbA1c較低且無明確動脈粥樣硬化疾病者，可能從強化治療中獲得心血管益處；反之，如糖尿病病程較長、有嚴重低血糖發作史、晚期動脈粥樣硬化、年老體弱的患者，強化血糖控制的一些潛在的危險可能大于其受益，因此對待此類患者實施降糖時可適當放寬血糖控制目標，不應過分強調HbA1c達標或正常化，否則可增加其低血糖發生和病死風險[24]。

4 小 結

目前的循證醫學已證實血糖不達標，包括血糖控制水平和控制質量(波動)對糖尿病慢性并發癥有明確的不良影響。理想的血糖控制應是早期、長期、平穩達標(避免血糖波動)和個體化達標(結合患者心理經濟狀況、年齡、病程、并發癥有無及其程度、并發癥發生風險、合并癥有無及其程度、低血糖發生風險和預期壽命因素等綜合考慮)[25]。這需要多方面的努力，包括糖尿病教育、科學的飲食計劃和鍛煉、有效的監測手段和合理的個體化治療方案等，從而使患者的血糖達標更接近生理狀態，延緩甚至阻斷糖尿病慢性并發癥的發生和發展。

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