從病理生理學上探討胰高血糖素與2型糖尿病

杜菲菲(綜述)，李社莉(審校)

(1.延安大學，陜西 延安 716000； 2.延安大學附屬醫院內分泌科,陜西 延安 716000)

自1923年Murlin發現了胰高血糖素后，1962年有學者用免疫熒光的方法證實了胰高血糖素來源于胰島α細胞[1]，從此胰高血糖素真正進入了人們的視野。隨著“雙激素學說”[2]不斷被認可，20世紀80年代胰高血糖素的細胞分子生物學研究取得了重大進展，逐漸揭示了胰高血糖素及其受體在臨床應用中的重要作用。目前研究發現，鏈脲霉素誘導的糖尿病大鼠體內的胰高血糖素受體被破壞后，即使不進行胰島素治療，其血糖也可變為正常[3]。

1 胰高血糖素的分泌與調節

人類的胰高血糖素基因可表達于多種組織，如胰島α細胞、小腸L細胞以及部分腦組織等，而表達于胰島α細胞的胰高血糖素原經過翻譯加工，形成胰高血糖素。胰高血糖素的分泌受多種因素的影響調節，主要包括營養、胰島素、鋅、γ氨基丁酸、谷氨酸鹽、生長激素抑制激素、胃饑餓素、胰高血糖素本身以及自主神經系統等。

研究證明，低血糖可以刺激胰高血糖素的釋放，而胰高血糖素又通過促進肝糖原分解，提高體內血糖水平[3]。但是，當機體血糖處于高水平時，如果血糖迅速下降，即使下降后仍高于正常水平或者處于正常水平，也可以促進胰高血糖素的分泌，說明胰高血糖素不僅受血糖水平的影響，而且受血糖下降速度的影響。

目前，葡萄糖對胰高血糖素是直接產生影響，還是通過胰島素及其他因子間接產生影響，仍然存在爭議。部分研究表明，葡萄糖和旁分泌因子通過多種離子通道引起α細胞的去極化或者超極化，來調節胰高血糖素的分泌[4-5]。當機體處于低血糖狀態時，血糖水平降低可刺激T型Ca2+通道開放，最終導致胰高血糖素的胞外分泌。然而，在高血糖水平刺激下，α細胞內ATP敏感性K+通道(KATP)關閉，使胰高血糖素分泌減少。另有研究表明，血糖升高導致胰島素分泌增加，由于α細胞的KATP高表達于β細胞，而胰島素受體水平則與肝臟相當，故胰島素可瞬間激活KATP，抑制α細胞膜電活動以及胰高血糖素的分泌[6]。同時，胰島素可誘導激活γ氨基丁酸的A型受體，受體從細胞內到細胞表面進行易位，引起α細胞膜超極化以及電壓依賴性鈣通道關閉，同時抑制胰高血糖素基因的表達。在胰島素和γ氨基丁酸的協同作用下，通過被蛋白激酶B直接磷酸化的γ氨基丁酸的A型受體抑制胰高血糖素分泌[7]。

然而，氨基酸的作用與葡萄糖恰恰相反，血氨基酸升高，一方面可以促進胰島素的分泌，使血糖下降；另一方面，還可以促進胰高血糖素的分泌，防止低血糖的發生。血非酯化脂肪酸降低可以刺激α細胞分泌胰高血糖素。胰高血糖素的分泌還受神經、內分泌調節，瘦素、生長抑素可抑制胰高血糖素的分泌[8]，腎上腺素、去甲腎上腺素以及多巴胺等兒茶酚胺對α細胞有很強的刺激作用，刺激迷走神經也可以引起胰高血糖素的分泌，且各種刺激也可通過交感神經促進胰高血糖素的分泌。

2 胰高血糖素的生理作用

胰高血糖素與靶細胞膜上的特異性受體——胰高血糖素受體(glucagon receptor，GCGR)結合而發揮其生理作用。GCGR基因分布于機體多個組織器官，其中主要包括下丘腦、心臟、皮下脂肪、胰島、小腸、腎臟和腦的胞質膜等[9-10]。胰高血糖素與其受體結合后，使受體發生變構，激活與之偶聯的G蛋白，從而激活蛋白激酶A，并使胞內Ca2+釋放，發揮作用。胰高血糖素對不同的組織有不同的作用。肝細胞是胰高血糖素的主要作用靶點，胰高血糖素在肝臟的主要作用是通過抑制糖原合成、刺激肝糖原分解、酮體生成和糖異生來增加葡萄糖的輸出。研究證明，在GCGR缺乏的大鼠中，即使β細胞被完全破壞也不會患糖尿病，而且用抗胰高血糖素抗體注射正常的胰腺能夠減少血糖升高現象的發生[11]。GCGR可以在小鼠胰腺β細胞中過度表達，使葡萄糖誘導的胰島素分泌增加，使小鼠在某種程度上免于高脂肪飲食喂養誘導產生高血糖和糖耐量減低。相對地，在缺少GCGR而使胰高血糖素無功能的小鼠體內，β細胞功能嚴重受損。于是，研究者們對成人孤立的胰島使用胰高血糖素治療，結果增加了葡萄糖誘導的胰島素的釋放。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者長期提高胰高血糖素水平有利于空腹血糖的控制，而且胰高血糖素升高可抑制餐后血糖的超負荷升高[12]。

另外，胰高血糖素可以通過增加葡萄糖氧化和糖酵解作用于心臟，起正性肌力作用，也可以增加下丘腦的飽腹感，增強腎小球的濾過率和水的重吸收，減少腸蠕動等。

雖然高血糖對胰高血糖素有抑制作用，但是隨著血糖水平的增加，這種對胰高血糖素的抑制作用會逐漸減弱。嚴重的高血糖患者，胰高血糖素會出現一個矛盾的升高現象[13]，這種對血糖產生反應的α細胞功能紊亂，是因為葡萄糖敏感性障礙或胰島素升高導致的α細胞產生胰島素抵抗[14]，還是因為β細胞功能紊亂引起的[15]，是未知的。研究發現，α細胞受損也可繼發于胰島素分泌受損，而在T2DM中，α細胞功能缺陷會引起葡萄糖敏感性障礙[16]。

3 胰高血糖素在糖尿病中的作用

人們普遍認為T2DM的病理生理學特點是胰島素抵抗和β細胞功能障礙，但是，近年來胰高血糖素對T2DM的影響逐漸進入人們的視野。慢性胰高血糖素升高是導致糖尿病高血糖的一個重要因素，因為空腹狀態下體內胰高血糖素水平的升高以及餐后胰高血糖素的放大作用，均使肝葡萄糖輸出增加。Ferrannini等[17]進行的研究證明，餐后內源性葡萄糖增加大于葡萄糖清除的作用，以至于餐后血糖升高。而且大量的動物實驗證明，糖耐量受損的患者雖然α細胞數量增加，但是細胞表面的胰島素受體減少，所以胰高血糖素的分泌無法被抑制[11]。由此可見，胰高血糖素分泌的增加和胰島素分泌減少是導致餐后血糖升高的兩個主要因素。

削弱胰高血糖素的作用，有利于減少糖尿病患者高血糖的發生。據報道[18],多種方法對胰高血糖素功能減退有效，其中包括使用GCGR拮抗劑和GCGR反義寡聚核苷酸。在給予同樣的高脂飲食的條件下，剔除了GCGR的小鼠與正常小鼠相比，前者的糖耐量和對胰島素的敏感性增加，而且高脂飲食引起的高脂血癥和高胰島素血癥也有所降低。使用抗體對抗GCGR的研究證實，使用單克隆抗體可以使肥胖的糖尿病小鼠血糖水平正常化，并且提高正常小鼠的糖耐量[19]。臨床研究表明，GCGR拮抗劑顯著減少了人類高胰高血糖素血癥刺激誘發的高血糖[20]。類似地，對有糖尿病傾向的db/db大鼠用GCGR反義寡聚核苷酸進行處理，導致GCGR表達的減少，通過降低胰高血糖素的活性顯著降低了血糖、三酰甘油、非酯化脂肪酸水平，并且提高了糖耐量。結果證明，胰島素抵抗，β細胞功能障礙以及胰高血糖素相對過剩是T2DM發生的主要機制。

GCGR拮抗劑是治療糖尿病的一個新的方向[21]。人們發現Cpd-A是一種具有選擇性的GCGR拮抗劑，并且已經建立了它的實驗模型，以評估其對α細胞的作用。將人胰高血糖素受體(human glucagon receptor,hGCGR)灌注到小鼠體內，代替其內源性GCGR發揮作用，使用Cpd-A進行長期治療后發現，小鼠的血糖能夠持久處于低水平狀態[22]。而且，Cpd-A治療也可以使胰高血糖素和胰升糖素樣多肽1水平逐漸增加，當Cpd-A與二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制劑聯合使用時，其降糖效果會更加顯著，說明Cpd-A與DPP-4抑制劑具有協同作用。同時，研究發現，剔除胰高血糖素受體的小鼠被檢測出α細胞肥大，但是使用Cpd-A長期治療的小鼠胰腺組織則沒有發生形態學改變[3]。最近，人們發現了另一種新的小分子GCGR拮抗劑——GCGR拮抗劑1，它能夠阻止胰高血糖素與hGCGR結合以及胰高血糖素激發的環腺苷酸的增加[23]。GCGR拮抗劑1在人類肝臟細胞和hGCGR大鼠的肝細胞中能夠抑制肝糖原的分解，而用含有GCGR拮抗劑1的飼料喂養小鼠發現，小鼠的血糖水平顯著降低，并且體內的胰高血糖素和胰升糖素樣多肽1也有一定程度的增加，與DPP-4抑制劑聯合時，效果會更加顯著。因此，GCGR拮抗劑可以在不改變α細胞形態的基礎上，起到有效的降糖作用，是控制T2DM患者血糖的一個有效途徑，尤其是與DPP-4抑制劑聯合應用[24]。

同時，胰高糖素在維持多種組織和器官的功能方面起著重要作用。盡管消除肝臟胰高血糖素的作用可以在一定程度上防止糖尿病患者高血糖的發生和β細胞破壞帶來的嚴重影響，但是完全消除胰高血糖素的作用則可對機體產生不利影響[19]，如剔除胰高血糖素受體的小鼠的胎兒病死率增加，分泌的胰島素存在缺陷以及β細胞對葡萄糖的敏感性減低等。

4 結 語

胰高血糖素在血糖穩態方面具有重要的作用，不僅是因為它在饑餓或者低血糖時肝臟葡萄糖的輸出作用，而且也因為糖尿病患者血糖升高時所起的重要作用。在正常情況下，胰高血糖素與胰島素共同維持著血糖水平。然而，在糖尿病患者中，胰島素的分泌不足和(或)出現胰島素抵抗，胰高糖素的分泌過高，導致糖尿病高血糖的發生。因此，肝臟胰高血糖素抑制已成為治療糖尿病的一個重要方向。

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