單克隆抗體治療腫瘤的研究進展

李紅玲

（大豐市中醫院，江蘇大豐224100）

單克隆抗體治療腫瘤的研究進展

李紅玲

（大豐市中醫院，江蘇大豐224100）

在過去十年中，單克隆抗體已經實現臨床應用并且成為腫瘤治療的主要藥物。抗體能夠瞄準和殺死腫瘤細胞，同時通過補體級聯或者抗體依賴細胞的細胞毒性激活免疫效應分子最終殺死腫瘤細胞。本文就目前針對腫瘤治療的單克隆抗體的靶點和臨床應用情況做一個綜述。

單克隆抗體；腫瘤；靶點

使用免疫治療方法治療腫瘤一直吸引著研究人員。研究腫瘤免疫治療藥物需要廣泛的學科知識，這些藥物有潛力成為治療腫瘤的“靈丹妙藥”。1975年雜交瘤技術的產生和嵌合抗體、人源化抗體、全人抗體的發展，提高了腫瘤治療的可用性和實用性［1］。抗體通過識別特異性抗原或者相關抗原，選擇性的消除腫瘤細胞并且維持一定的毒性。治療性抗體還能靶向免疫細胞，刺激病人發生抗腫瘤免疫反應。2013年，單克隆抗體藥物的后期臨床研究，監管審查和上市發生了飛速的發展。2種單抗藥物獲批準上市，3種單抗藥物提交上市申請，5種單抗進入III期臨床研究，進入后期評估研究階段的商業化單抗藥物目前達30種［2］。本文主要從腫瘤治療藥物作用靶點、臨床應用做一綜述。

1 靶向免疫細胞

1.1 調節性T細胞 癌癥免疫療法就是靶向促進免疫抑制腫瘤微環境的效應細胞。CD4＋、CD25＋、FOXP3＋T細胞，也被稱作是調節性T細胞，給免疫細胞傳輸抑制信號。達利珠單抗（Daclizumab，商品名Zenapax），一種靶向CD25（IL－2Rα）的人源化IgG1單克隆抗體，能消耗轉移性乳腺癌患者的調節性T細胞，用于治療腦膠質瘤，乳腺癌，黑色素瘤，淋巴瘤，白血病。

替代減少調節性T細胞的數量，另一種方法是破壞調節性T細胞表達的免疫抑制分子CTLA－4。通過抑制CTLA－ 4功能，調節性T細胞抑制抗腫瘤免疫應答的能力被減弱，導致CTLs，CD4＋T細胞和APCs的水平得到增強。易普利姆瑪（Ipilimumab）一種靶向CTLA－4的拮抗性抗性，能有效激活抗腫瘤免疫反應，并在2011年初被美國FDA批準用于惡性黑色素瘤的治療。易普利姆瑪使不能手術切除治療的Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者存活時間的從6.4個月增加到10.1個月［3］，在轉移性黑色素瘤治療中具有里程碑意義。

1.2 CD40 CD40是TNF家族中的一個受體，其活化能導致IL－12的釋放，MHC以及協同刺激受體CD86的表達增多，增加了抗原呈遞和APCs介導的T細胞活化。CD40也可以在B細胞惡性腫瘤，黑素瘤，和眾多實體腫瘤表面表達。腫瘤細胞結合CD40直接導致細胞毒性作用。作為炎癥受體，CD40對誘導適應性免疫系統是至關重要。因此，靶向CD40可以激活抗腫瘤免疫力，并對腫瘤細胞有直接的細胞毒性，使得它成為腫瘤治療很有前景的候選藥物。

一種CD40激動劑CP－870.893，被證明在實體瘤患者中耐受性良好。作為一種IgG2抗體，CP－870，893不激活ADCC或CDC，可以獨立于T－細胞起作用，增強在B細胞刺激過程中CD40配體連接的有效性［4］。不同于CP－870、893，dacetuzumab是一種IgG1抗體，它的抗腫瘤應答部分歸因于由NK細胞誘導ADCC，目前正在進行Ⅱ期臨床試驗，研究其對在進行R－ICE化療的B細胞淋巴瘤已擴散的患者

的療效［5］。

1.3 其他有前景的靶點 許多其他靶向免疫細胞的途徑正在被評估作為潛在的癌癥治療方法。CT－011是PD1的拮抗抗體，它的抑制作用能逆轉腫瘤細胞從免疫系統中逃逸，進行了7種惡性腫瘤的Ⅱ期臨床試驗［6］。另一靶標CD137已被證明的能刺激CTL和APCs，兩種CD137受體激動劑，PF－05082566（Pfizer）［7］和BMS－663513（Bristol－Myers Squibb）［8］，正處于實體瘤和非霍奇金淋巴瘤的Ⅰ期臨床試驗，黑色素瘤的Ⅱ期臨床試驗。

2 靶向腫瘤微環境

2.1 TGF－β 腫瘤微環境中富集能抑制抗腫瘤免疫應答和促進腫瘤細胞生長的因子。調節性T細胞和一些腫瘤細胞產生高水平的TGF－β，用于抑制腫瘤微環境中的CTLs。Fresolimumab（GC－1008）是一種靶向多亞型TGF－β的IgG4抗體［9］，目前在轉移性腎細胞癌和惡性黑色素瘤中進行I期臨床試驗，在間皮瘤中進行Ⅱ期臨床試驗。

2.2 血管再生 抗血管新生抗體代表了一種減緩腫瘤生長的新方法，通過阻止重要營養成分到達腫瘤細胞這種方法。貝伐單抗（Bevacizumab）是一種抗VEGFA的抗體，通過阻止VEGFA結合到它的受體而隔離VEGFA［10］。Ramucirumab（IMC－1121B）是一種能阻斷VEGFR－2的全人IgG1抗體，是一種治療轉移性胃癌的藥物，研究顯示其提高了患者的整體存活率，同時延長了無進展生存率［11］。目前正處于Ⅲ期臨床試驗另一項研究，用以比較其與多西紫杉醇化療對HER2－陰性轉移性乳腺癌的治療功效。同樣，IMC－18F1是一種能阻斷VEGFR－1的全人IgG1抗體，由于臨床前試驗數據良好，目前正在進行大腸癌和乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗［12］。

除了VEGF／VEGF－R，血管生成可被血小板源生長因子受體（PDGFRs）刺激。IMC－2C5是PDGFRβ抗體的拮抗劑，在臨床前模型中能減少腫瘤的生長。IMC－3G3是一種IgG1抗體，與PDGFRα有很強的結合能力，從而阻斷其激活［13］。在小鼠前列腺癌模型中，用IMC－3G3治療后降低移植瘤的增長并且抑制轉移性腫瘤的生長。目前，它正處于3個II期臨床試驗，分別用于治療神經膠質瘤，轉移性胃腸道間質瘤和前列腺癌。

2.3 癌相關成纖維細胞（CAFs） 癌相關成纖維細胞（CAFs）在各種癌的微環境中占據20%～50%，它們有助于腫瘤的發生，增長和轉移，但他們自身并沒有轉化。一個潛在的靶標，成纖維細胞活化蛋白（FAP），會在CAFs中出現但不存在于正常成纖維母細胞中。FAP是一種II型膜結合的糖蛋白，它的封鎖能抑制CAFs擴散及侵襲的能力。西羅珠單抗（Sibrotuzumab）是一種靶向FAP的人源化抗體［14］，實驗已證明該抗體對于轉移性的陽性FAP癌癥是安全的，2例患者病情穩定，21例患者病情有所改進。CAF表達的另一種分子Tenascin，與結腸癌轉移相關。作為Tenascin的拮抗劑，81C6是一種IgG2的嵌合抗體，最近完成了用于治療腦轉移癌的Ⅱ期臨床試驗［15］。

3 靶向實體腫瘤

3.1 HER1（ErbB1，EGFR） 表皮生長因子受體（HER）在許多不同的癌癥中過表達，包括結腸癌，頭頸部腫瘤，卵巢癌，肺癌和惡性腦膠質瘤。信號經由EGFR導致細胞的增殖，遷移和入侵，主要是通過MAPK和AKT途徑的活化。西妥昔單抗（Cetuximab）是研究最徹底的抗EGFR治療性抗體，通過阻斷配體結合和受體二聚化引起腫瘤細胞的細胞周期阻滯和凋亡［16］。帕尼單抗（Panitumumab），一個全人抗EGFR抗體，也被批準用于治療轉移性結直腸癌。和西妥昔單抗一樣，與表皮生長因子受體結合，抑制配體結合和受體的二聚化，但由于其IgG2a亞型，帕尼單抗不能介導ADCC。帕尼單抗單藥治療具有很好的耐受性，顯著改善了頑固轉移性結直腸癌患者的PFS［17］。

3.2 HER2（ErbB2，NEU） 在大約30%乳腺癌患者中HER2基因是擴增和過表達的，并在一些胃腸道，肺，卵巢和前列腺的腺癌中也過表達。與表皮生長因子受體家族的其他成員相比，HER2沒有已知的配體，采用變構引發它的異源二聚化從而增強有絲分裂信號。目前，曲妥珠單抗（Trastuzumab，商品名赫賽汀）是唯一獲得FDA批準的抗HER2抗體。在以前未經治療的轉移性乳腺癌患者中，曲妥珠單抗的單藥治療療效達到35%。曲妥珠單抗確切的作用機制仍然是未知的，但認為是通過信號擾動，抑制HER2脫落，并激活免疫效應機制，如ADCC［18］。帕妥珠單抗（Pertuzumab），另一種HER2的定向抗體，臨床耐受性良好，帕妥珠單抗結合HER2的獨特抗原表位，與曲妥珠單抗具有類似的作用機制。有趣的是，與曲妥珠單抗不同，帕妥珠單抗可以在HER2過表達的情況下誘導細胞死亡，可能是通過抑制配體誘導的HER2異源二聚化；然而，在HER2陰性轉移性乳腺癌的患者中，帕妥珠單抗沒有明顯的臨床效果［19］。

3.3 HER3（ErbB3） HER3在某些類型的癌癥中過表達，這其中包括肺癌，乳腺癌，卵巢癌和前列腺癌。雖然無催化活性，HER3是配體能夠結合的最顯著的神經調節蛋白－1，與EGFR或HER2雜聚促進細胞增殖和侵襲。MM－121，全人IgG2a抗HER3抗體，抑制配合基誘導的HER3信號、HER2－HER3二聚化，和異種移植物體內HER3的表達［20］。MM－121目前處于晚期實體瘤患者Ⅰ期臨床試驗中。

3.4 IGF／IGF－R 類胰島素生長因子受體（IGF－1R）引導的信號在轉化和細胞生長中發揮重要的作用，并在大范圍癌癥中過表達。靶向IGF－1R和它的配體IGF－I和IGF－II的抗體目前在臨床前模型和臨床試驗研究。EM164是人源化的抗IGF－1R抗體，在體外通過IGF－1R抑制信號，延遲體內人胰腺癌和神經母細胞瘤異種移植物的增長［21］。Dalotuzumab（MK－0646）是另一種人源化的IGF－1R抗體［22］，對乳腺癌和肺移植瘤有抗腫瘤療效，目前在臨床試驗中用于治療乳腺癌，肺癌和結腸癌。

4 結語

單克隆抗體治療變革了癌癥治療的方法，并在未來幾十年中仍然是癌癥治療的主要方法。臨床治療的成功依賴于

理解抗體對腫瘤生物學和抗腫瘤免疫應答的影響。但是，和其他治療方法相比，免疫治療還不完善，需要優化臨床反應、克服免疫耐受。靶向腫瘤抗體和抗腫瘤藥物的合理聯合使用將為抗體治療得到最大療效提供希望。

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Research progress on tum or therapy of the monoclonal antibody

LI Hong-ling
（Dafeng Hospital of Traditional Chinese Medicine，Dafeng 224100，China）

Monoclonal antibody has been the main drug to treat the tumor in the past decade.The antibody can aim at tumor cells，and immune effector molecule activated by the C system or the antibody－dependent cytotoxicity kill tumor cells.This article reviewed the current target and clinical application of monoclonal antibody for anti－tumor therapy.

Monoclonal antibody；Tumour；Target

R392.11

A

2095－5375（2014）01－0044－003

李紅玲，女，主管藥師，研究方向：臨床藥學，E－mail：lhldfzyy＠163.com