阿托伐他汀對高血壓合并早期腎損害患者血糖及糖化血紅蛋白的影響

邊亞 牛素貞 籍子英 賈萬明 申瑞霞 王守山 李素華 王婧嫻 谷新順

他汀類藥物是羥甲基-戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，可抑制肝臟膽固醇的合成，除降膽固醇和低密度脂蛋白、三酰甘油外，還升高高密度脂蛋白。臨床試驗及動物實驗發現他汀藥物除降脂外，還有它的多效性，能夠抗炎抗氧化、修復損傷的血管內皮、穩定動脈斑塊、抗血小板聚集、影響凝血機制、調節免疫、改善血流動力學、抑制血管平滑肌增殖、抗心律失常、抗心力衰竭、阻止神經內分泌的過度激活等。研究發現，他汀類藥物還具有一定的腎臟保護作用，能減少尿蛋白，降低腎小球損害，改善腎臟病理變化，改變某些細胞因子在腎臟的表達，延緩腎功能不全的進展［1，2］。在他汀的廣泛應用中，他汀對于血糖有一定的影響，某些他汀能夠明顯地升高血糖，增加糖尿病發病風險，尤其是強化他汀治療時，這種作用更明顯。因此，越來越多的人開始關注他汀藥物與血糖的關系。本研究通過阿托伐他汀對高血壓合并早期腎損害患者的治療，同時觀察血糖及糖化血紅蛋白的變化，探討不同劑量的阿托伐他汀對于高血壓合并早期腎損害患者血糖及糖化血紅蛋白水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集石家莊市第二醫院2013年1月至10月門診及住院的高血壓合并早期腎損害患者124例，有4例入選者因失訪或因心絞痛發作加服“辛伐他汀”未能完成本次研究，最終有120例患者納入最后統計，其中男63例，女57例。患者隨機分為4組，10 mg他汀組30例，男17例，女13例;平均年齡(63±8)歲;20 mg他汀組30例，男15例，女15例;平均年齡(65±7)歲;40 mg他汀組30例，男16例，女14例;平均年齡(67±8)歲;對照組30例，男15例，女15例;平均年齡(64±8)歲。4組一般資料見表1。

表1 4組一般資料比較 n=30，±s

表1 4組一般資料比較 n=30，±s

指標 對照組 10 mg他汀組 20 mg他汀組 40 mg 他汀組年齡(歲) 64.07±7.93 63.17±7.76 65.20±7.33 66.67±7.92男/女(例) 15/15 17/13 15/15 16/14吸煙史［例(%)］ 6(20.0) 8(26.0) 7(23.3) 7(23.3)飲酒史［例(%)］ 6(20.0) 5(16.6) 5(16.6) 5(16.6)收縮壓(mm Hg) 136.43±8.87 130.47±13.93 134.87±12.24 133.03±12.54舒張壓(mm Hg) 80.00±11.51 81.87±12.13 82.03±11.94 81.27±10.69冠心病［例(%)］ 7(23.3) 8(26.0) 7(23.3) 6(20.0) ACEI OR ARB［例(%)］ 14(46.7) 17(56.7) 16(53.3) 16(53.3)鈣離子拮抗劑［例(%)］ 21(70.0) 20(66.7) 22(73.3) 21(70.0) β受體阻滯劑［例(%)］ 15(50.0) 13(43.3) 14(46.7) 13(43.3)硝酸脂類［例(%)］ 7(23.3) 8(26.0) 6(20.0) 6(20.0) GLU(mmol/L) 5.03±0.37 4.95±0.31 5.03±0.47 4.95±0.37 HbA1c(%)4.85±0.58 4.71±0.7 4.89±0.72 4.63±0.77

1.1.1 入選標準:符合《2010年中國高血壓指南》中高血壓診斷標準:收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg= 0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mm Hg。并尿微量白蛋白為30～300 mg/24 h，尿常規蛋白陰性。尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)均在正常范圍。

1.1.2 排除標準:①對他汀藥物過敏者。②繼發性高血壓、嚴重肝功能不全、原發性腎臟疾病、高脂血癥、糖尿病、糖尿病腎病、心功能不全、自身免疫性疾病等。近1個月有腦卒中病史，近3個月發生急性冠脈綜合征事件。③腎動脈狹窄(單側狹窄＞70%，雙側狹窄＞50%)。④入選前2個月來服用他汀藥物者。⑤其他會影響試驗數據的嚴重疾病。

1.2 方法 前3組在規范服用降壓藥物基礎上，分別加服阿托伐他汀鈣片(美國輝瑞公司，單劑量20 mg) 10 mg、20 mg、40 mg，每晚餐后1 h服用。對照組僅規范服降壓藥物常規治療。療程為6個月，3個月時復查。每2個月隨訪1次，如出現任何不適及時復診。如出現肝區不適，肝功異常(ALT或AST)高于正常上限3倍，或者CK超出正常上限5倍，均需停止服用阿托伐他汀鈣片，退出研究。在研究開始基線、3個月復查時、及結束時記錄丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、肌酸激酶(CK)、血糖(GLU)、糖化血紅蛋白(HbA1c)。

1.3 統計學分析 應用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以±s表示，組間比較使用單因素方差分析(ANOVA)，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4組GLU、HbA1c比較 4組患者經治療后，對照組、10 mg他汀組、20 mg他汀組均較治療前無明顯變化(P＞0.05)。治療3個月時40 mg他汀組GLU、HbA1c水平較治療前無明顯變化，治療6個月時GLU、HbA1c水平較治療前顯著升高，差異有統計學意義(P＜0.05)。治療3個月及6個月后，10 mg他汀組、20 mg他汀組患者GLU、HbA1c水平均較對照組無明顯變化(P＞0.05)。治療3個月時，40 mg他汀組GLU、HbA1c水平較對照組無顯著變化(P＞0.05)。在治療6個月時，40 mg他汀組GLU、HbA1c水平較對照組顯著升高，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 4組GLU、HbA1c比較 n=30，±s

表2 4組GLU、HbA1c比較 n=30，±s

注:與對照組比較，*P＜0.05

組別 GLU(mmol/L) HbA1c(%)對照組起始 5.03±0.37 4.85±0.58治療3個月 5.07±0.38 4.85±0.53治療6個月 5.01±0.37 4.82±0.56 10mg他汀組起始 4.95±0.31 4.71±0.7治療3個月 4.97±0.32 4.75±0.61治療6個月 4.90±0.33 4.76±0.62 20 mg他汀組起始 5.03±0.47 4.89±0.72治療3個月 4.93±0.50 4.95±0.58治療6個月 4.94±0.47 5.01±0.50 40 mg他汀組起始 4.95±0.37 4.63±0.77治療3個月 5.28±0.34 4.87±0.78治療6個月 6.02±0.56* 5.68±0.16*

2.2 4組不良反應比較 經治療后未發現肝酶及肌酶明顯升高者，無惡心、嘔吐、肌肉酸痛、上腹疼痛、脹滿等癥狀者。

3 討論

他汀藥物除有明顯的降脂作用外，還有它的多效性，現已被廣泛應用于臨床多個領域。它可以減少心血管事件，具有腎功能保護作用等已被多個臨床試驗及動物實驗所證實，而且可能具有劑量依賴性，在強化他汀治療中獲益很大，但同時發現較大劑量他汀可以明顯升高血糖，引發糖耐量低減甚至糖尿病風險。近年來一項薈萃分析顯示，他汀類藥物的強化治療較中等劑量治療會增加新發糖尿病風險，在平均隨訪4.9年后，強化他汀治療后新發糖尿病風險增加了12%［3］。本研究納入了120例高血壓早期腎損害患者，觀察阿托伐他汀明顯改善腎功能同時，發現對照組、10 mg他汀組、20 mg他汀組GLU、HbA1c水平均較治療前無明顯變化;在治療3個月時40 mg他汀組GLU、HbA1c水平較治療前無明顯變化，治療6個月時40 mg他汀組GLU、HbA1c水平較治療前及對照組顯著升高，有統計學意義(P＜0.05)。說明阿托伐他汀升高血糖的作用可能也具有劑量依賴性，并且隨時間延長這種作用可能越明顯。

大劑量他汀為什么會引起糖尿病或使糖尿病惡化，目前機制解釋不盡相同，推測主要有:(1)抑制輔酶Q10(線粒體電子傳遞鏈中重要的電子載體)的合成，致ATP生成減少，胰島素分泌受抑制［4］。(2)減少葡萄糖轉運體(葡萄糖進入細胞內必須通過葡萄糖轉運體的轉運功能)4的表達［5］，使糖代謝異常。(3)在他汀類藥物的作用下，大量LDL-C(低密度脂蛋白受體)進入細胞，導致炎癥級聯反應，破壞β細胞，使β細胞的葡萄糖調節功能受損［6］。(4)他汀可以通過上調NO(一氧化氮)產生保護內皮作用，但細胞因子誘導的NO則通過鈣離子蛋白激酶(參與細胞的凋亡)的激活致β細胞凋亡［7］。

近年來，他汀廣泛應用于臨床，尤其是強化他汀在心腦血管意外方面治療的益處愈加明顯，人們對于這種強化治療方案越來越推崇，但是，它對于血糖的影響不容忽視。通過此次研究可以得出阿托伐他汀增加糖尿病風險可能是具有劑量依賴性的，隨時間延長作用越強。但在冠心病、腦血管病、腎病等患者應用中，益處仍大于風險。

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