子宮腺肌瘤切除術后延續治療方案的多中心臨床研究

曾朝陽譚琛梁婷

子宮腺肌瘤切除術后延續治療方案的多中心臨床研究

曾朝陽①譚琛②梁婷①

目的：比較促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）和左炔諾酮宮內緩釋系統（LNG-IUS）作為子宮腺肌瘤切除術后延續治療方案的治療效果。方法：選取本院婦科及湖南省郴州市第一人民醫院婦科2010年1月-2012年1月行子宮腺肌瘤切除術住院患者160例，按隨機數字表法分為A組（GnRH-a治療組）80例和B組（LNG-IUS治療組）78例（2例患者因宮內環脫落退出），隨訪2年對比各組療效。結果：兩組復發率的比較差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組術后2年疼痛強度、影響活動程度、活動力喪失等方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。A組術后6個月子宮體積明顯小于B組[（65.7±17.3）cm3vs（79.6±17.1）cm3，P=0.0035]。兩組的疼痛評分、血紅蛋白和CA-125比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論：促性腺激素釋放激素激動劑和左炔諾酮宮內緩釋系統均可作為子宮腺肌瘤切除術后延續治療方案，促性腺激素釋放激素激動劑有利于術后早期控制子宮體積。

子宮腺肌瘤； 促性腺激素釋放激素激動劑； 左炔諾酮宮內緩釋系統

子宮腺肌瘤（Adenomyoma）是指子宮內膜侵入子宮肌層，表現為局限性結節狀病灶的子宮腺肌癥特殊類型[1]。子宮腺肌瘤是婦科常見疾病，以育齡婦女多見，近年來發病率呈逐漸升高且發病年齡呈下降趨勢[2]。單純保守手術或藥物治療復發率高，其根治方法是切除子宮。如何在保留子宮的基礎上最大限度降低或延緩復發已成為治療子宮腺肌瘤的重要課題。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為多中心、前瞻性臨床研究，選取2010年1月1日-2012年1月1日本院婦科及湖南省郴州市第一人民醫院婦科收治的160例行子宮腺肌瘤切除術住院患者。納入觀察的患者符合下列標準：（1）病理診斷為子宮腺肌瘤；（2）年齡≤45歲；（3）要求保留生育功能；（4）子宮腺肌瘤病灶≥3 cm，但≤10 cm；（5）子宮大小≤12孕周。排除標準：（1）術前半年內使用過激素類藥物；（2）留置宮內節育器放置禁忌。按隨機數字表法分為A組（GnRH-a治療組）和B組（LNG-IUS治療組）。B組治療過程中若出現宮內環脫落，視為病例脫落，不納入隨訪。共有158例患者納入研究，其中B組有2例患者因宮內環脫落退出，A組和B組分別入組患者80例、78例。兩組患者的年齡、痛經程度、疼痛評分、術前腺肌瘤直徑、子宮體積、血紅蛋白、CA-125等一般資料的比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

CA-125 （×103U/L）A組（n=80） 37.3±4.6 85.3±17.6 81.2±18.4 3.5±1.2 7.5±1.2 4.9±1.6 169.3±47.3 89.3±16.4 79.5±17.2 B組（n=78） 37.7±4.7 83.4±15.4 79.3±16.4 3.7±1.3 6.8±1.3 4.7±1.4 173.6±53.1 88.9±15.8 76.8±21.3 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05組別 年齡（歲）疼痛強度（分）影響活動程度（分）活動能力喪失（點）VAS疼痛評分（分）腺肌瘤直徑（cm）子宮體積（cm3）血紅蛋白（g/L）

1.2 治療方案

1.2.1 術前準備 常規術前實驗室檢查，了解患者有無貧血；行陰道B超檢查，確認子宮的大小以及腺肌瘤的病位、范圍；血清CA-125等腫瘤標志物水平檢測。術前常規口服瀉藥，清潔洗腸并陰道沖洗，術前半小時預防性應用抗生素，麻醉方式均為氣管插管全身麻醉，麻醉后留置導尿管。體位為頭低臀高，膀胱結石位。

1.2.2 手術 腹腔鏡子宮腺肌瘤病灶切除術參照《實用婦科腹腔鏡手術學》所述步驟進行[3]。取臍輪切口放置10 mm套管形成二氧化碳氣腹，氣腹壓力約為13～15 mm Hg，置入腹腔鏡檢查盆腔及腹腔的情況，在腹腔鏡的引導下取左右下腹麥氏點及恥骨聯合上2～3 cm左旁開2～3 cm作為第二、三、四穿刺孔，采用四孔操作法。于腺肌瘤突起較明顯部位用單極電刀線性切開，如病灶累及子宮漿膜層則于病灶外緣梭型切開，以單極電刀將病灶盡量且凈。鏡下判斷病灶切凈的標準為：子宮體積大小基本正常，創面組織的彈性良好，肉眼下無明顯的病灶。用1.0可吸收線縫合2層，內層為U型縫合4～5針，外層則內翻褥式縫合，檢查沖洗盆腔后，再在宮腔內放置曼月樂環，術閉。所有切除后標本均送病理檢查。

1.2.3 術后治療 A組給予GnRH-a治療（諾雷德，英國阿斯利康制藥，3.6 mg/次，手術次日皮下注射，每4周1次，共6次）。B組給予LNG-IUS治療（曼月樂，德國拜耳制藥）。B組患者于術中放置LNG-IUS，于宮頸口處保持2 cm剪斷尾絲。術后1個月B超確定LNG-IUS環位置正常。

1.2.4 隨訪 所有患者均進行跟蹤隨訪，隨訪時間為2年，時間點為術后6個月、1年和2年。

1.3 評估指標 （1）術后6個月、1年、2年和累計復發率；（2）術后2年痛經程度和疼痛評分，其中疼痛評分采用視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）法評估[4]；（3）超聲檢查：測定子宮的長徑、前后徑和橫徑，按公式計算子宮體積=0.523×長徑×前后徑×橫徑[5]；（4）實驗室檢查，包括血紅蛋白、CA-125。

1.4 評價標準

1.4.1 復發診斷標準 在隨診過程中，患者痛經或經血過多癥狀加重、B超檢查發現子宮較術前增大診斷為復發。

1.4.2 痛經程度分級標準 采用國際通用的慢性疼痛分級問卷法（chronic pain grade questionnaire）。根據問卷所得計算其疼痛強度（0～100分）、影響活動程度（0～100分）、活動力喪失（0～6點），按以下標準分級：（1）0級，疼痛強度為0，活動能力喪失為0；（2）l級，疼痛強度＜50，活動能力喪失＜3點；（3）2級，疼痛強度≥50，活動能力喪失＜3點；（4）3級，活動能力喪失為3點或4點，不論疼痛強度；（5）4級，活動能力喪失為5點或6點，不論疼痛強度，評級越高，表示痛經越重[6]。

1.5 統計學處理 采用SPSS 13.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料采用 χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組副作用情況的比較 A組均在用藥2個月內閉經，28例不同程度出現多汗、潮熱、陰道干燥、性欲下降等低雌激素癥狀，予甾體激素治療后癥狀好轉。B組中有62例出現經期延長、月經淋漓不盡等情況，予對癥處理后均可緩解。

2.2 兩組復發情況的比較 兩組的復發率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.3 兩組術后2年痛經改善程度的比較 兩組患者術后2年疼痛強度、影響活動程度、活動力喪失等方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表2 兩組復發情況的比較 例（%）

2.4 隨訪指標 A組術后6個月的子宮體積（65.7±17.3）cm3明顯小于B組的（79.6±17.1）cm3，差異有統計學意義（P=0.0035），而其余指標比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表3 兩組術后2年痛經改善程度（±s）

表3 兩組術后2年痛經改善程度（±s）

組別 疼痛強度（分）影響活動程度（分）活動能力喪失（點）A組（n=80） 17.3±4.6 20.1±4.7 0.4±0.1 B組（n=78） 16.4±3.4 19.8±4.5 0.4±0.1 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表4 兩組隨訪指標的比較（±s）

表4 兩組隨訪指標的比較（±s）

組別 時間 VAS疼痛評分（分） 子宮體積（cm3） 血紅蛋白（g/L） CA-125（×103U/L）A組（n=80） 術前 7.5±1.2 169.3±47.3 89.3±16.4 79.5±17.2 6個月 1.8±0.6 65.7±17.3 89.3±16.4 22.4±7.2 第1年 1.8±0.4 71.3±12.2 92.3±17.4 21.5±8.2 第2年 1.6±0.3 69.3±12.4 98.6±16.2 16.8±7.6 B組（n=78） 術前 6.8±1.3 173.6±53.1 88.9±15.8 76.8±21.3 6個月 1.7±0.3 79.6±17.1 91.4±14.2 23.1±7.6 第1年 1.8±0.4 76.6±18.6 94.3±17.2 20.2±7.3 第2年 1.6±0.3 73.6±18.2 102.3±19.2 14.8±6.4

3 討論

腹腔鏡下子宮腺肌瘤切除術是生育期子宮腺肌瘤患者標準的保守治療措施，最大限度保留患者器官的完整性，但也不能回避術后高復發率[7]。研究顯示，腹腔鏡子宮腺肌瘤切除術后2年癥狀復發率達36%[8]。腹腔鏡下子宮腺肌瘤切除術中徹底清除病灶幾乎不可能，術中若穿透宮腔盡可能避免縫合子宮內膜層，但在縫合創面時仍有子宮內膜移植于肌層或腹膜，形成新的子宮內膜異位病灶的隱患。因此術后輔助藥物治療達到消除或抑制殘存的病灶，預防醫源性的播散及防止復發是非常重要的[9]。制訂子宮腺肌瘤切除手術后延續治療方案以降低或延緩復發是治療子宮腺肌瘤的重要課題。

促性腺激素釋放激素（GnRH）是下丘腦分泌的10肽激素，是神經、免疫、內分泌三大調節系統相互聯系的重要信號分子，對生殖調控具有重要意義。其中促性腺激素釋放激素激動劑（Gonadotropin Releasing Hormone agonist，GnRH-a）因其抑制性激素釋放的特性，可用于治療子宮內膜異位癥、功血等疾病。有研究表明，子宮腺肌瘤病灶中存在雌激素受體，被認為是一種雌激素依賴性疾病[10]。文獻[11]報道，第1次用藥后4周，血雌激素水平就已降至極低水平，故用GnRH-a治療子宮腺肌病，使得相當長一段時間體內維持一種低雌激素狀態，消除了雌激素對子宮腺肌病病灶的持久刺激作用，從而使病灶縮小、萎縮，達到治療目的。

左炔諾孕酮宮內緩釋系統（1evonorgestrelintrauterine system，LNG-IUS，曼月樂）是一種新型的避孕藥具，將其放置于子宮腺肌病患者的官腔內，通過緩慢而穩定地釋放低劑量的左炔諾孕酮，作用于子宮內膜，引起蛻模樣變、上皮萎縮及產生直接的血管改變，使異位的子宮內膜病灶萎縮，達到治療子宮腺肌病的目的[12]。

GnRH-a和LNG-IUS各有優劣：GnRH-a起效快，但價格較高；LNG-IUS起效慢，但藥效持續4～5年[13]。GnRH-a和LNG-IUS在子宮腺肌瘤切除手術后延續治療中的比較鮮有報道。本研究結果顯示，術后痛經程度均較術前改善，兩組復發率無統計學差異，兩組復發率均在1.5%以內，療效顯著，提示促性腺激素釋放激素激動劑和左炔諾酮宮內緩釋系統均可用于子宮腺肌瘤切除術后延續治療。

子宮體積增大可伴有內臟壓迫癥狀，與子宮腺肌瘤切除手術后復發關系緊密。本研究結果顯示，GnRH-a治療組術后6個月子宮體積明顯小于LNGIUS治療組，提示GnRH-a有利于術后早期子宮體積的控制。GnRH-a價格較高，一定程度限制了其在臨床上的使用。本研究方案中GnRH-a使用周期為半年，有效降低了復發率和子宮體積，并且副作用輕微GnRH-a聯合LNG-IUS是否可以進一步減低子宮腺肌瘤切除手術后復發率仍需臨床研究的證實。

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Multi-center Clinical Research on Follow-up Treatment after Resection of Uterine Adenomyoma/

ZENG Chao-yang，TAN Chen，LIANG Ting.//Medical Innovation of China，2014，11（24）：051-054

Objective：To compare the effect of follow-up treatment after resection of uterine adenomyoma between GnRH-a and LNG-IUS.Method：160 patients with uterine adenomyoma resection in the gynaecology of our hospital and the first people’s hospital of Chenzhou city were divided into the group A（GnRH-a） for 80 cases and the group B（LNG-IUS）for 78 cases（2 patients with intrauterine ring off and quit）.Compared the curative effect of each group were followed up for 2 years.Result：There was no significant difference in recurrence rate at 2 years after resection of uterine adenomyoma between two groups（P＞0.05）.There were no significant differences in pain intensity，the degree of activity，loss of activity at 2 years after resection of uterine adenomyoma between two groups（P＞0.05）.Uterine volume in group A was significantly less than that in group B at 6 months after resection of uterine adenomyoma[（65.7±17.3）cm3vs （79.6±17.1）cm3，P=0.0035].There were no significant differences in VAS，hemoglobin，CA-125 after resection of uterine adenomyoma between two groups（P＞0.05）.Conclusion：GnRH-a and LNG-IUS can be used as follow-up therapy after resection of uterine adenomyoma.GnRH-a may be good for controlling uterine volume in early period of post operation.

Uterine adenomyoma； GnRH-a； LNG-IUS

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.24.017

2014-04-22） （本文編輯：歐麗）

①南方醫科大學中西醫結合醫院 廣東 廣州 510315

②湖南省郴州市第一人民醫院

曾朝陽

First-author’s address：Traditional Chinese Medicine-Integrated Hospital of Southern Medical University，Guangzhou 510315，China