我國晚期乳腺癌隨機對照藥物臨床試驗的現狀分析*

胡綱肖妤

我國晚期乳腺癌隨機對照藥物臨床試驗的現狀分析*

胡綱①肖妤①

目的：分析我國晚期乳腺癌隨機對照藥物臨床試驗的研究現狀。方法：選擇“萬方數據庫”（1989-2013）、“中國知網”（1979-2013），以“晚期乳腺癌”、“轉移性乳腺癌”、“隨機”、“對照”為檢索詞，對1979年1月-2013年12月期刊發表的隨機對照臨床試驗文獻進行檢索。分析文獻的發表時間、研究者所在地區及機構、文獻的研究方案、文獻來源期刊等。結果：有效文獻144篇，1998-2006年30篇（21%），2007-2013年114篇（79%）；其中中藥類文章38篇，化學藥品及生物制品類文章106篇；文獻產出地主要分布于東南沿海地區；研究內容集中于不同化療方案的比較。結論：我國晚期乳腺癌隨機對照藥物臨床試驗研究方向與數量隨時間呈增多趨勢，然而仍存在地區分布不均、研究質量及科研含金量不高等問題。

晚期乳腺癌； 轉移性乳腺癌； 隨機； 對照； 臨床試驗； 文獻計量學

乳腺癌是威脅婦女健康的常見惡性腫瘤之一，發病率居女性惡性腫瘤首位，且呈上升趨勢[1]。據2010年《中國乳腺疾病調查報告》指出中國乳腺癌發病率的增長速度高出西方國家1～2個百分點，而2003-2009年間，中國城市乳腺癌死亡率增長了38.91%[2]。在我國因為各種條件的限制和影響，患者在就診時診斷出的乳腺癌相當一部分處在中晚期。晚期乳腺癌患者術后復發的幾率比較高，一般很難治愈。而目前化學治療已經成為晚期乳腺癌的主要治療方法，但治療的獲益十分有限，其治療的規范性是目前乳腺癌研究領域的難點和熱點。盡管目前治療方案不斷改進，仍有相當一部分乳腺癌患者，在術后及輔助治療后出現復發和遠處轉移，化療是晚期乳腺癌最主要的治療手段[3]。隨著循證醫學的不斷發展與應用，臨床醫學逐步從“經驗型”走向“證據型”，我國晚期乳腺癌治療領域的臨床試驗也越來越受到重視，作為指導臨床實踐的，具有一級證據的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）越來越受到醫學界的公認和重視。筆者對1979-2013年我國期刊公開發表的晚期乳腺癌藥物治療性RCT論文進行分析，以了解我國晚期乳腺癌治療領域研究現狀，從而為規范治療、提高研究質量及提升科研價值提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 根據國際Cochrane系統評價手冊標準[4]，選擇“萬方數據庫”（1989-2013）、“中國知網”（1979-2013），以“晚期乳腺癌”、“轉移性乳腺癌”、“隨機”、“對照”為檢索詞，對1979年1月-2013年12月間國內期刊發表的文獻進行檢索。對所得文獻根據文題和摘要，按“納入和排除標準”進行篩選，初篩出符合條件的文獻后，從數據庫下載全文以進行進一步分析。

1.2 文獻納入標準 參照文獻[5]標準：（1）在多個患者中進行的一種研究；（2）同期比較兩種或多種干預措施，干預方法包括各種治療方法，對照組包括安慰劑、陽性藥物或空白對照等；（3）采用隨機分配方法將受試對象分入不同組別。

1.3 文獻排除標準 參照文獻[5]標準：（1）非藥物治療性臨床試驗，包括護理、診斷方法、并發癥治療、中西醫理療方法等；（2）無對照的臨床治療試驗；（3）歷史性對照的研究；（4）疾病組與非疾病組的對照試驗；（5）按患者特征如性別、年齡、疾病嚴重程度、不同病因疾病等進行分配的試驗；（6）細胞、組織及動物研究；（7）系統評價或綜述類文獻。

1.4 文獻分析項目 分析研究開展的年代、研究者所在地區及機構、文獻的治療方案、文獻來源期刊等。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 按檢索詞從“中國知網”及“萬方數據庫”檢索到文獻453篇，剔除重復文獻后得到301篇，經閱讀題目初篩出文獻171篇，其中包括51篇中醫藥類文獻及120篇化學藥品/生物制品類文獻，進一步閱讀全文，參考納入標準詳細分析資料，剔除非藥物治療、診斷標準不符、重復發表、對照藥選擇存在缺陷及未獲得全文的文獻，最終共納入符合標準的文獻144篇，其中包含中藥類文獻38篇和化藥/生物制品類文獻106篇，除2篇發表在英文文獻上，其余全部為發表在中文期刊上的中文文獻，且所有試驗均在中國進行。

2.2 文獻時間分布 144篇有效文獻中，1998-2006年間文獻30篇，占所有文獻的21%；2007-2013年文獻114篇，占所有文獻的79%。研究文獻數量隨時間呈增多趨勢，化學藥品及生物制品類研究發表文獻在2011、2012及2013年呈現顯著性增長，中藥類臨床研究相對較少，見表1、圖1。

表1 1998-2013年中國晚期乳腺癌隨機對照藥物臨床研究文獻發表數量

圖1 1998-2013年間中國晚期乳腺癌隨機對照藥物臨床研究文獻發表數量、時間分布對比圖

2.3 文獻地區分布 144篇文獻產出地分布于全國27個省、市、自治區，文獻發表多集中于廣東、廣西、河南、江蘇及遼寧5省，文獻量共67篇，占文獻總數的44%；其中廣東省發表文獻數最多達20篇，占文獻總數的14%。144篇文獻中，產出單位為省、直轄市級醫院及醫科院校附屬醫院等機構者共68篇，省級以下醫院共76篇；其中有6篇為碩士學位論文；文獻產出前3位的機構分別為廣西醫科大學附屬腫瘤醫院、福建省腫瘤醫院及廣東省農墾中心醫院。研究獲省級或以上級別項目資助的共9篇，占文獻總數的 6%，見圖2。

圖2 1998-2013年中國晚期乳腺癌隨機對照藥物臨床研究文獻發表地區分布圖

2.4 文獻治療方案分布 從治療方法上來看，兩種不同化療方案療效比較文獻有76篇，化療加或不加中藥治療38篇，化療聯合生物治療文獻12篇，內分泌治療文獻15篇，其他治療方法3篇。其中關于曲妥珠單抗應用的文獻7篇，拉帕替尼應用文獻1篇，均集中在2007-2013年；曲妥珠單抗應用文獻最早報道于2007年，拉帕替尼應用文獻報道于2009年，數據來源于一項國際多中心臨床試驗（EGF104535）。

2.5 文獻來源期刊分布 144篇文獻分布于95種期刊，刊登1篇文獻的期刊共61種，刊登過2篇文獻以上期刊20種。刊登文獻數前4名期刊分別為《腫瘤研究與臨床》（6篇）、《現代腫瘤醫學》（6篇）、《山東醫藥》（5篇）及《腫瘤防治研究》（4篇），其中《山東醫藥》及《腫瘤防治研究》為北大圖書館收錄的中文核心期刊。

3 討論

符合納入排除標準的研究人群被隨機分配到試驗組和對照組，接受相應的干預措施，在一致的條件下或環境中同步進行研究和觀察試驗效果，并用客觀療效標準對試驗結果進行科學的衡量和評價。在循證醫學研究中，RCT（隨機對照試驗）居于一級論證方案[6]。因此，研究我國晚期乳腺癌治療領域RCT文獻情況，有助于了解我國晚期乳腺癌治療研究狀況。

3.1 我國晚期乳腺癌的隨機對照藥物臨床試驗發表的文獻數量逐年增多，文獻量與乳腺癌發病率增高及乳腺學科快速發展密切相關 根據筆者統計的數據顯示，我國藥物治療晚期乳腺癌的隨機對照臨床試驗發表文獻逐年增多，尤其從2011年開始，呈現急速上升趨勢。隨著乳腺癌發病率的不斷升高，乳腺癌逐漸成為全球化研究的熱點，從事乳腺癌研究的專科、機構和人員數量不斷增加。我國乳腺癌科研成果的產出增加，臨床發展越來越需要流行病學及循證醫學的支持，RCT的科研設計被越來越多的臨床醫生及科研工作者所接受。根據筆者的統計數據發現，大部分研究只是簡單敘述到使用了隨機、對照方法，但是具體如何隨機分組、是否采取分配隱藏及盲法的使用都鮮有描述。例如144篇文獻中，提到使用計算機隨機數字表或就診先后順序隨機的文章僅有35篇，占總研究數的24.3%；全國多中心同期開展的臨床試驗發表文章有8篇，占總研究數的5.6%；未上市的注冊藥物臨床試驗發表文章僅有4篇，占總研究數的2.8%。而最近10年來由國家食品藥品監督管理總局批準開展的晚期乳腺癌新藥臨床試驗遠遠不止這些，說明臨床醫生已經開始關注新藥RCT研究成果的文獻發表，但研究水平及符合國際標準的研究意識仍有待提高。

3.2 我國晚期乳腺癌隨機對照藥物臨床試驗的文章發表區域分布不均衡 應用文獻計量學方法對某地區或機構學術論文進行統計學分析評價，是科學衡量其科研實力和學術水平的重要途徑之一[7]。本研究中，藥物治療晚期乳腺癌的RCT文獻產出地分布主要分布在東南沿海地區，特別是廣東、廣西、江蘇等地。提示可能在東南沿海區域，乳腺癌發病率較高，在晚期乳腺癌瘤研究領域科研投入多，科研水平較高。而在我國西部地區發文量則較少，西北部地區未見發表，可能與這些地區經濟欠發達，科研投入少及循證醫學理念尚未得到普及，循證醫學實踐開展時間較短等因素有關。

3.3 我國晚期乳腺癌隨機對照藥物臨床試驗治療方案相對集中 在納入分析的144篇文獻中，不同化療方案比較的文獻占52.8%（76/144），中藥聯合化學治療文獻占26.3%（38/144），內分泌治療文獻占10.4% （15/144），生物制品治療文獻占8.3%（12/144）。可見在我國晚期乳腺癌的藥物治療中，化學治療仍然是難點和重點。目前對于晚期乳腺癌的化療方案較多，有效率報道不一[8]。筆者的研究也發現相同的趨勢，數據統計顯示本研究納入的文獻中化療方案出現頻率比較高的有：FEC方案（環磷酰胺+表阿霉素+氟尿嘧啶，12篇）、FAC方案（氟尿嘧啶+阿霉素+環磷酰胺，15篇）、CTF方案（環磷酰胺+多西他賽+氟尿嘧啶，10篇）、GP方案（吉西他濱+順鉑，11篇）和NP方案（長春瑞濱+順鉑，14篇），治療方案比較分散、參差不齊，提示盡管化學治療被大部分人所關注，但在我國，晚期乳腺癌的化學治療沒有形成共識的標準方案。

而作為具有中醫藥治療悠久歷史的國家，我國在晚期乳腺癌患者中較廣泛的運用了中藥聯合化療的治療方法，治療目的主要是減毒增效及改善患者生活質量，在治療方法上具有其獨特性。雖然中藥治療晚期乳腺癌在降低化療不良反應，提高免疫力上有較為明確的功效，但對于腫瘤治療的有效率上還未獲得公認，有待進一步探索。

隨著對乳腺癌發生、發展分子機制的深入了解，在分子標志的基礎上對乳腺癌進行分型，并根據不同分子表型進行靶向治療是目前乳腺癌治療的重要方向[9]。曲妥珠單抗就是這樣應運而生的。從1997年美國食品與藥物管理局（FDA）批準抗HER-2的分子靶向治療藥物，曲妥珠單抗治療晚期乳腺癌，開創了乳癌分子靶向治療的時代[10]。以后有多靶點藥物拉帕替尼、血管表皮生長因子抑制劑貝伐單抗相繼用于臨床治療。化療聯合曲妥珠單抗已成為近年來提高晚期乳腺癌療效的最佳模式。而我國，最早在2007年有第1篇研究報道了曲妥珠單抗在晚期乳腺癌中的療效。2007-2013年中，僅有1篇關于拉帕替尼的臨床研究報道和7篇關于曲妥珠單抗臨床研究的文獻發表，提示我國晚期乳腺癌RCT研究與國際趨勢相差還較遠，我國晚期乳腺癌研究仍處于低質量狀態。原因可能與我國患者經濟條件較差，曲妥珠單抗、拉帕替尼等分子靶向藥物治療費用昂貴，因而研究規模小有關。同時可能與我國乳腺癌研究者循證醫學研究設計的理念及研究水平較低有關。

3.4 文獻在期刊中分布較分散 本研究的144篇文獻分散發表于95種期刊，且僅刊過1篇文獻的期刊占64.2%（61/95），刊過2篇文獻以上的期刊占21.1% （20/95），提示乳腺瘤作為腫瘤的一個高發病種，在多數醫學期刊都可能刊載，但在腫瘤專業期刊特別是《腫瘤研究與臨床》、《現代腫瘤醫學》及《腫瘤防治研究》上刊出相對集中，醫學工作者在查閱此類文獻時應廣泛檢索避免遺漏，同時應著重關注腫瘤專業性期刊文獻。本研究數據來源于我國主要的兩個中文數據庫，筆者同時采用“Chinese”、“China”、“randomized controlled trials”、“advanced breast cancer”為檢索詞，在Pubmed上檢索，共得到33篇文獻，經對文獻摘要閱讀排查，有12篇文獻符合要求，但均已包含于本研究收錄的范圍內。因此，本研究結果基本能反映我國晚期乳腺癌藥物治療領域研究的實際情況。

我國晚期乳腺癌藥物治療性RCT研究隨時間呈增多趨勢，但仍存在地區分布不均、研究質量不高、科研價值不強等問題。希望全國各地循證醫學中心繼續發揮其培訓、指導作用，使更多的臨床醫生及科研工作者了解、認識、熟練掌握并合理運用循證醫學方法進行臨床實踐；各級學術組織、醫療機構及科研院校能夠聯合發起更多的全國多中心、大樣本的隨機對照臨床研究；國家食品藥品監督管理總局繼續發揮其對注冊藥物臨床試驗的監管作用，結合ICH國際標準及中國GCP法規，加強藥物臨床試驗過程的質量控制，從科研設計與研究水平上實現總體提升。

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Present Status of Randomized Controlled Clinical Trials of Drug for Advanced Breast Cancer in China

HU Gang，XIAO Yu.//Medical Innovation of China，2014，11（24）：116-119

Objective：To evaluate the current situation of randomized controlled clinical trials of drug for advanced breast cancer in China.Method：The randomized controlled clinical trials published in the journals from January 1979 to December 2013 were searched by using ＂advanced breast cancer＂， ＂metastatic breast cancer＂，＂random＂ and ＂control＂ as the search words from “WANFANG data” （1989-2013） and “CNKI.NET” （1979-2013）database. The publication years，researchers’regions and institutions， protocols and source journals of these literatures were analyzed.Result：A total of 144 valid literatures were enrolled，included 30（21%） articles from 2000 to 2006，114（79%） articles from 2007 to 2013. Literatures output mainly were distributed in the southeast coastal areas. Research content focused on the comparison of different chemotherapy regimens.Conclusion：Advanced breast cancer therapeutic randomized controlled trials in China have the same research direction with international， the literature numbers showed an increasing trend over time. However，there are still some problems such as uneven areas distribution，low research quality，etc.

Advanced breast cancer； Metastatic breast cancer； Random； Control； Clinical trials；Bibliometrics

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.24.040

2014-02-20） （本文編輯：蔡元元）

四川省衛生廳項目資助（20130221）

①四川省醫學科學院·四川省人民醫院 四川 成都 610072

肖妤

First-author’s address：Sichuan Academy of Medical Sciences ＆ Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，China