國產與進口恩替卡韋的比較研究

王海英，郭瑞臣

（1.山東大學藥學院，山東濟南250012；2.濟南市傳染病醫院，山東濟南250021；3.山東大學齊魯醫院臨床藥理研究所，山東濟南250012）

國產與進口恩替卡韋的比較研究

王海英1，2，郭瑞臣3

（1.山東大學藥學院，山東濟南250012；2.濟南市傳染病醫院，山東濟南250021；3.山東大學齊魯醫院臨床藥理研究所，山東濟南250012）

目的對國產與進口恩替卡韋進行比較研究，考察其質量等同性。方法對不同廠家恩替卡韋在制劑質量、體內過程、臨床療效方面進行回顧性分析研究。結果國產恩替卡韋在溶出曲線、生物等效性、臨床療效方面與進口恩替卡韋片無統計學差異。結論國產與進口恩替卡韋具有質量等同性。

恩替卡韋；國產與進口；一致性

恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，在體內能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，而后與乙型肝炎病毒（HBV－DNA）多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，抑制乙肝病毒多聚酶的合成，從而抑制乙肝病毒前基因組反轉錄負鏈形成、HBV－DNA正鏈合成，最終起到抑制乙肝病毒復制的作用。

由于恩替卡韋較高的抗病毒活性和較低的耐藥性，目前國內恩替卡韋仿制藥生產廠家較多，但不同廠家因輔料和生產工藝不同，所制片劑晶型、主成分含量、溶出度、穩定性以及輔料的不同，可能導致體內過程、效應的差異，從而引起臨床療效及安全性的不同，為此需要對國產與進口恩替卡韋進行對比研究，也為全面評價藥品質量提供依據。

1 制劑質量

很多國產仿制藥品成份中含不同添加劑及內在成份物質，此有別于原研進口藥廠的藥物，對于國產與進口藥品，應進行多層面的質量對比研究，主要內容包括原料藥生產工藝研究、結構確證研究、制劑處方工藝研究、質量研究和穩定性研究等。如對自制恩替卡韋分散片（北京）與博路定（進口恩替卡韋片）在含量、有關物質及溶出曲線的研究發現，恩替卡韋分散片在制備過程中并沒有產生新的有關物質，且雜質總量控制得比較嚴格。在相同條件下，自制分散片溶出速率比進口恩替卡韋片快，溶出曲線趨勢相一致［1］。

通過比較進口原研和國產仿制的恩替卡韋原料藥以及4種恩替卡韋制劑（進口A制劑和國產B、C、D制劑）的穩定性發現，國產與進口原料藥的穩定性相似；幾種恩替卡韋制劑的穩定性有不同程度的差異。進口A制劑的穩定性顯著優于其他幾種制劑［2］。

根據患有該疾病的不同人群體內環境的差異，利用模擬人體消化道內體液的4種基本介質對自制恩替卡韋片劑與博路定進行試驗研究，結果各溶出介質條件下輔料均不干擾本品溶出度的測定，恩替卡韋在各溶出介質8 h內穩定。在以上4種溶出介質中，5 min時自制制劑與對照制劑的溶出度均大于85%，體外溶出度基本一致［3］。

有效成分含量是保證制劑質量的關鍵，已有采用高效液相色譜法直接測定恩替卡韋膠囊含量［4］的研究。

2 體內過程

2.1 方法 體格檢查及血、尿常規等檢查均正常的健康志愿者，按隨機雙交叉實驗設計，空腹口服恩替卡韋受試制劑或參比制劑規定劑量，問隔1周、3周或4周后交換服用另一種恩替卡韋制劑。采用LC－MS／MS法［5，6］以及HPLC－MS／MS法［7］測定恩替卡韋血藥濃度，計算相應的藥動學參數，評價恩替卡韋受試制劑以及參比制劑的生物等效性。

2.2 結果 不同企業制劑、不同研究藥代動力學參數與參比制劑相比基本相似。同為分散片受試制劑（江蘇）的Cmax略有提高，Tmax略有提前，而江西的無顯著性差異。但不同產地國產恩替卡韋與對照進口制劑相比，均具有生物等效性，結果見表1。

表1 國產與進口恩替卡韋的生物等效性研究

3 臨床療效

3.1 方法 隨機設立兩個組，試驗組為國產恩替卡韋，對照組為進口恩替卡韋，兩組臨床資料具有可比性，進行24周或48周的臨床療效觀察，對比研究國產與進口恩替卡韋在臨床療效方面的差異。

3.2 結果 不同產地國產恩替卡韋與進口對照組相比，在ALT復常率、HBV－DNA抑制率、HBeAg轉陰率、HBeAg／HBeAb轉換率方面效果顯著，試驗組與對照組間無統計學差異，結果見表2。

表2 恩替卡韋治療乙型肝炎臨床療效對比研究

4 討論

恩替卡韋臨床上用于HBV活動性復制和血清學或肝組織學炎癥指標的成年慢性乙肝患者，在細胞內作用半衰期為15 h，在人體內不被肝細胞代謝，主要從腎臟排出體外。有很強的抗HBV能力，一年治療便可使67%HBeAg陽性和90%HBeAg陰性患者達到HBV－DNA不可檢測，而毒性相對較低，且有良好的安全性與耐受性。到目前為止，尚未發現1例藥物相關的嚴重不良事件。國產恩替卡韋的上市，解決了患者的經濟問題，使越來越多的患者能夠得到有效的治療。但國產藥品是否能代替進口藥品，二者之間是否具有質量等同性，是大家一直關注的問題。

通過對文獻中幾個廠家恩替卡韋的研究，發現國產藥與進口藥的溶出曲線相一致，各溶出介質條件下輔料均不干擾本品溶出度的測定，體外溶出度基本一致，有的廠家分散片溶出速率比進口恩替卡韋片快。但穩定性方面國產藥略遜于進口藥。體內過程方面，國產與進口恩替卡韋生物等效，有的國產分散片的吸收速率比進口制劑略快。臨床研究表明在血清ALT復常率、HBV－DNA抑制率、HBeAg轉陰率、HBeAg／HBeAb轉換率方面國產恩替卡韋與進口相比無統計學差異。

國產恩替卡韋上市時間比較短，相應的研究文獻也比較少。由于恩替卡韋微量即可起作用，微小的差異可能帶來療效上的明顯不同，因此尚需對原料藥晶型及穩定性、有效成分、含量均勻度、溶出情況、生物利用度等影響藥物質量的因素進行更深入的研究。恩替卡韋有3個手性中心，可能產生多個異構體，鑒于有機分子立體結構與生物活性的特殊關系，因此生產過程中必須嚴格控制其它異構體的含量［11］。晶型的不同，可能導致藥物的溶解度及穩定性有可能不同。分散片是遇水迅速崩解形成均勻混懸液的片劑，與普通片劑和膠囊等其他口服固體制劑相比，具有崩解時間短、吸收快、生物利用度高等優點，可吞服及在水中分散后服用。國內仿制恩替卡韋藥品大多采用此劑型。研究發現有的恩替卡韋分散片溶出速率與吸收速率高于進口恩替卡韋片，但有的卻沒有顯出這方面的優勢。這有實驗設計方面的問題，與藥品質量也密切相關，可以認為國產不同廠家恩替卡韋在質量上存在差異。生物等效性的研究也只局限于健康受試者單劑量給藥，尚缺乏針對乙肝患者的研究，國外已有恩替卡韋在乙肝患者的藥動學研究［12］。國產藥在原輔材料、工藝水平、技術條件、質量管理等方面，與進口藥品存在一定差異，但這種差異在療效上有多大的反映，尚缺乏循證醫學的證據。還須繼續對國產仿制藥品在肝病治療中的長期安全性，抗病毒療效，耐藥發生率水平，患者依從度等進行歸納總結。目前認為耐藥不僅與抑制病毒的速度和強度有關，基因屏障和藥物動力學屏障也是產生耐藥的重要因素［13］。

綜上所述，為保證國產仿制藥的安全性及有效性，必須對其在制劑質量及體內過程方面進行系統的研究。

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Comparative study on the domestic and im ported entecavir

WANG Hai-ying1，2，GUO Rui-chen3
（1.School of Pharmaceutical Sciences，Shandong University，Jinan 250012，China；2.Jinan Infectious Hospital，Jinan 250021，China；3.Institute of Clinical Pharmacology，Qilu Hospital of Shandong University，Jinan 250012，China）

ObjectiveTo compare the study of the domestic and imported entecavir and investigate the quality equivalence.M ethodsDifferentmanufacturers of entecavir in preparation quality，pharmacokinetics，clinical efficacy were retrospectively analyzed.ResultsThere was no statistical difference between domestic and imported entecavir on dissolution curve，bioequivalence and clinical effect.ConclusionDomestic and imported entecavir was equality.

Entecavir；Domestic and imported；Equality

R927.1

A

2095－5375（2014）02－0100－003

王海英，女，副主任藥師，研究方向：醫院藥學，E－mail：why0531＠126.com

郭瑞臣，男，博士生導師，研究方向：藥理學，Tel：0531－82169636，E－mail：grc7636＠126.com