涂層可降解與不可降解藥物洗脫支架在冠狀動脈疾病治療中的對比研究

李時樂，徐延敏

（天津醫科大學第二醫院心臟科，天津 300211）

藥物洗脫支架在臨床中的應用被醫學界認定為冠狀動脈疾病介入治療領域的第三個里程碑。與裸支架相比，藥物洗脫支架通過緩慢釋放藥物于冠脈病變局部，抑制新生內膜增殖，從而有效降低再狹窄率[1]。盡管藥物洗脫支架可明顯降低經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention, PCI）術后支架內再狹窄，但晚期血栓風險增高等遲發性不良心臟事件，引發了醫學界對第一代藥物支架長期療效和安全性的廣泛關注。Virmani等[2]認為支架表面持續殘留的不可降解載藥涂層材料是導致局部血管壁炎癥、過敏、內皮化延遲和誘發血栓的主要原因之一。本研究結合我院冠心病患者真實治療情況，對比分析了涂層可降解（Excel）與涂層不可降解（Partner）藥物洗脫支架在冠狀動脈疾病介入治療中的近期療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 連續選取2010年1月-2012年4月期間，于我院行冠狀動脈藥物洗脫支架置入術的患者1315例。所有患者根據置入支架品牌的不同分為Excel組（n=498）和Partner組（n=817）。排除標準：（1）冠脈管腔狹窄<70%；（2）術中及術前1年內置入其他品牌支架者；（3）合并心源性休克或合并有嚴重心力衰竭癥狀；（4）合并惡性腫瘤或肝腎功能嚴重異常者；（5）不能耐受長期抗血小板藥物或對抗血小板抗凝藥物過敏者；（6）臨床資料不完整者。

1.2 方法

1.2.1 基線資料 基線資料通過查閱患者住院病歷獲得，包括患者一般人口學特征、病史、臨床診斷等。

1.2.2 給藥方式 常規術前口服阿司匹林100mg/d，氯吡格雷75mg/d，3d以上，服藥不足天數的患者，術前給予負荷量阿司匹林和氯吡格雷各300mg；術中給予肝素抗凝；術后予以低分子肝素皮下注射5～7d；囑術后口服阿司匹林100mg/d終生，氯吡格雷75mg/d至少12個月；其他藥物如他汀類、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑及硝酸酯類等，均由醫生根據患者臨床情況選擇應用。

1.2.3 冠狀動脈介入診療 查閱患者的介入手術記錄，記錄患者冠狀動脈病變類型與特征，置入支架的數目、尺寸，術中并發癥及術后即刻造影結果。冠脈病變類型參照美國心臟病學會/美國心臟協會（ACC/AHA）標準分型。

1.2.4 隨訪資料的采集 隨訪數據在術后1年通過電話隨訪、門診隨訪或再住院等方式獲取。其中主要不良心臟事件（major adverse cardiac event，MACE）包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶病變血運重建、靶血管血運重建。支架內血栓事件根據美國學術研究聯合會（ARC）定義進行界定[3]；靶病變是術中被干預的病變；PCI操作成功指管腔殘余狹窄直徑減少20%以下，TIMI血流3級且住院期間無嚴重臨床并發癥（如死亡，心肌梗死，急性靶血管血運重建）。

1.3 統計學分析 應用SPSS17.0軟件處理包處理，計量資料以±s表示，組間比較采取兩獨立樣本t檢驗；計數資料用百分比表示并以χ2檢驗進行比較，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床基線資料比較 Excel組與Partner組患者在臨床基線資料等方面差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 冠脈病變情況及介入治療情況 兩組患者手術操作成功率均達100%，手術過程中無支架脫落，且兩組患者住院期間均無嚴重不良臨床事件發生。Excel組和Partner組在冠脈病變特征及人均置入支架數量等方面差異無統計學意義（P>0.05）。Excel組平均置入支架直徑為（2.97±0.39）mm，平均置入支架長度為（25.37±7.39）mm；Partner組平均置入支架直徑為（3.03±0.46）mm，平均置入支架長度為（24.57±7.11）mm，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 臨床隨訪結果 兩組患者在術后1年內均完成了隨訪。其中，Excel組患者共有2例（0.40%）發生心源性死亡；6例（1.20%）發生非致死性心肌梗死，其中與靶血管相關的心肌梗死為2例（0.40%）,與非靶血管相關的心肌梗死3例（0.60%），與靶病變相關的心肌梗死1例（0.20%），行冠脈造影示支架內血栓形成；1例（0.20%）患者因為支架內再狹窄進行了靶病變血運重建；3例（0.60%）患者進行了靶血管（非靶病變）血運重建，共有12例（2.41%）MACE發生。Partner組患者共有4例（0.49%）患者發生心源性死亡；8例（0.98%）發生非致死性心肌梗死，其中與靶血管相關的心肌梗死為3例（0.37%）,與非靶血管相關的心肌梗死2例（0.24%），與靶病變相關的心肌梗死3例（0.37%），行冠脈造影示支架內血栓形成；4例（0.49%）患者因為支架內再狹窄進行了靶病變血運重建；6例（0.73%）患者進行了靶血管（非靶病變）血運重建，共有22例（2.69%）MACE發生。根據隨訪結果進行統計學分析，兩組患者各種臨床事件發生率及總MACE發生率差異均無統計學意義（P>0.05）,結果見表3。ARC定義支架內血栓事件發生率兩組比較差異亦無統計學意義（P>0.05），結果見表4。

表1 2組患者的臨床基線資料比較［n(%),±s］Tab 1 The comparison of the basic clinical features in two groups［n(%),±s］

表1 2組患者的臨床基線資料比較［n(%),±s］Tab 1 The comparison of the basic clinical features in two groups［n(%),±s］

組別 例數 年齡/歲 男性 高血壓史 糖尿病史 血脂異常 吸煙史Excel組 49864.55±10.81323（64.86） 294（59.04） 132（26.51） 198（39.76） 174（34.94）Partner組 81764.56±11.47528（64.63） 441（53.98） 245（29.99） 367（44.92） 323（39.53）t或χ2 -0.0150.0073.2111.8343.3642.779P 0.990.930.070.180.070.10組別 例數 腦梗史 PCI史 穩定型心絞痛 不穩定型心絞痛 急性心肌梗死Excel組 49824（4.82） 77（15.46） 189（37.95） 218（43.78) 91（18.27）Partner組 81741（5.02） 129（15.79） 311（38.07） 345(42.23） 161（19.71）t或χ2 0.0260.0250.0020.3030.410P 0.870.870.970.580.52

表2 2組患者冠脈造影及介入治療情況(±s)Tab 2 The major angiography characteristics and PCI parameters in two groups(±s)

表2 2組患者冠脈造影及介入治療情況(±s)Tab 2 The major angiography characteristics and PCI parameters in two groups(±s)

CTO病變:慢性完全閉塞病變

組別 例數 單支病變/ 雙支病變/ 三支病變/ TapeB2/C型/ CTO病變/ 支架個數/ 支架直徑/ 支架長度/ n（%） n（%） n（%） n（%） n（%） n mm mm Excel組 49898（19.68） 221（44.38） 179（35.94） 344（69.08） 23（4.62） 1.49±0.692.97±0.3925.37±7.39Partner組 817188（23.01） 326（39.90） 303（37.09） 542（66.34） 37（4.53） 1.54±0.693.03±0.4624.57±7.11t或χ2 2.0192.5510.1741.0540.006-1.397-3.0862.394P 0.160.110.680.310.940.160.020.02

表3 2組患者術后1年內MACE發生情況［n(%)］Tab 3 The incidence of MACE at one-year follow-up in two groups［n(%)］

表4 2組患者術后1年內支架內血栓事件發生情況［n(%)］Tab 4 The incidence of stent thrombosis at one-year follow-up in two groups［n(%)］

3 討論

大量臨床研究表明，藥物洗脫支架能顯著降低PCI術后MACE發生率，且對于復雜病變同樣有效，其主要原因是降低術后支架內再狹窄發生率及由此導致的靶血管再次血運重建率[4]。但是近年來隨著藥物洗脫支架的大量應用，晚期支架貼壁不良和晚期支架血栓事件發生率的增加,引起了人們的廣泛關注。病理學研究認為,這些致命性的不良后果與藥物所致的血管內皮愈合延遲、不可降解聚合物永久殘留導致的局部血管壁炎癥反應和纖維素沉積有關[5-6]。基于此，涂層可降解藥物洗脫支架成為國內外研發熱點且目前已廣泛應用于臨床。國外LEADERS、ISAR-TEST3、ISAR-TEST4等多項臨床研究均驗證了涂層可降解藥物洗脫支架的臨床效果，其有效性及安全性與傳統涂層不可降解藥物洗脫支架相當甚至更優[7-8]。

本研究所納入的Excel支架和Partner支架雖然均采用雷帕霉素作為藥物涂層，但在支架其他結構上具有較大的差異性。其中Excel支架是國際上首次使用可降解聚合物聚乳酸作為藥物載體,并且僅在接觸血管壁一側的支架撐桿上涂一層聚乳酸和雷帕霉素混合物的藥物洗脫支架,作為藥物載體的聚乳酸在體內經過3～6月降解為二氧化碳和水排出體外，在控制藥物緩慢完全釋放后變成金屬裸支架,通過減少局部血管壁因聚合物不降解所致的炎性反應及血管內皮化延遲來實現預防支架內再狹窄和晚期支架內血栓形成的雙重目的。CREATE研究顯示，置入Excel涂層可降解藥物洗脫支架并在術后使用6個月雙聯抗血小板治療，在長達5年隨訪期內，呈現出低的MACE和血栓事件發生率[9]。而Partner支架亦為我國自主創新設計的一種藥物洗脫支架,支架平臺采用雙螺旋結構,整個支架系統具有較好的支撐力和貼壁性能，雷帕霉素以120μg/ cm2裝載在多PBMA/PEVA聚合物涂層上，外表再覆蓋一層表面涂層以控制藥物釋放速度。國內多中心Partner回顧性臨床研究顯示，Partner支架在冠脈介入治療中安全有效，隨訪1年主要不良心臟事件發生率（3.62%）及支架內血栓事件發生率（0.66%）明顯下降，同SPIRIT III臨床研究結果相似[10-11]。

目前，Excel支架與Partner支架已廣泛應用于臨床，但其對照研究相對較少，本研究的目的在于評價實際臨床工作中Excel支架與Partner支架的近期療效及安全性，并通過比較，分析支架多聚物涂層對MACE的影響。從本研究入選病例來看，糖尿病患者占 28.67%，2支病變或 3支病變占78.25%，B2/C型病變占67.38%，長病變置入2或3枚支架占48.75%，所以本研究病變總體復雜，反映真實世界中冠脈病變情況及治療現狀。另外，從本研究入選病例介入治療情況看，Excel組相比于Partner組平均置入支架直徑偏小且置入支架長度較長，差異有統計學意義，理論上Excel組應有較高的MACE發生率及支架內血栓發生率，但1年內隨訪結果顯示，Excel組的MACE發生率（2.41%）及支架內血栓事件發生率（0.60%）均略低于Partner組的MACE發生率（2.69%）及支架內血栓事件發生率（0.86%），推測Excel藥物洗脫支架在安全性方面更具優勢，不排除與其可降解聚合物涂層有關，但兩組終點事件比較差異無統計學意義，與國外臨床研究薈萃分析結果[12]存有偏倚，考慮與本研究隨訪時間較短有關，其理論優勢尚未能顯現出來。另外，本研究為回顧性對照研究，雖然兩組基線資料相似，但仍不能像前瞻性隨機對照研究一樣最大限度消除混雜因素，故仍需進一步觀察、研究。

總之，本臨床研究初步證實，涂層可降解藥物洗脫支架與涂層不可降解藥物洗脫支架在冠狀動脈疾病介入治療中的近期臨床療效相當，均有較高的安全性，與國內外臨床試驗結果相似。

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