琥珀酸美托洛爾緩釋片的制備及體外釋放度考察

宋 力，何盛江，平其能

（1.中國藥科大學，江蘇南京210009；2.廣東省中藥研究所，廣東廣州510520）

·制劑研究·

琥珀酸美托洛爾緩釋片的制備及體外釋放度考察

宋 力1，何盛江2，平其能1

（1.中國藥科大學，江蘇南京210009；2.廣東省中藥研究所，廣東廣州510520）

目的制備與倍他樂克釋放行為一致的琥珀酸美托洛爾緩釋片。方法采用正交試驗優化琥珀酸美托洛爾緩釋片的處方工藝，通過高效液相色譜法測定體外釋放度，并考察處方工藝的重復性，并與市售片進行F2相似因子比較。結果自制片3批次各取樣點釋放度的SD值均小于2%，F2值分別為92.6、91.5、87.2。結論本處方工藝穩定且釋放行為與市售片相似。

琥珀酸美托洛爾；緩釋片；體外釋放

琥珀酸美托洛爾是β－腎上腺素能受體阻滯劑，主要用于高血壓、心絞痛、心肌梗死、心律失常等心血管疾病［1］。琥珀酸美托洛爾的選擇性是劑量依賴的，由于緩釋片血藥濃度的峰值明顯低于同劑量的普通片，使該劑型有相對更高的β1受體選擇性，且吸收速度緩慢而均衡可持續24 h恒定的血藥濃度，幾乎不受進食或其他因素影響，具有非常突出的治療效能［2，3］，為臨床醫師實際選擇提供更廣泛的空間。阿斯利康研發出琥珀酸美托洛爾緩釋片（倍他樂克）最先上市，其制備方法為微丸壓片，通過微丸包衣上藥后包緩釋包衣層的方法控制藥物的釋放［4］。我們在前人基礎上采用直接壓片法得到與倍他樂克的相似的體外釋放，提出工藝更為簡單，重復性良好的琥珀酸美托洛爾緩釋片的一種制備方法。

1 儀器與材料

1.1 儀器 ZPS－8旋轉壓片機（上海天祥健臺制藥機械有限公司）；YPD－300C片劑硬度測定儀、CJY－300D片劑脆碎度測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；ZRS－8G溶出儀（天津市天大天發科技有限公司）；Waters e2695高效液相色譜儀（美國Waters公司）；BS214D型電子天平（北京賽多利斯天平有限公司）。

1.2 材料 琥珀酸美托洛爾（MS）原料藥（含量99.3%，批號：H120303，湖北康寶泰精細化工有限公司）；羥丙基甲基纖維素（HPMC，上海昌為醫藥輔料技術有限公司）；交聯羧甲基纖維素鈉（交聯CMC－Na，安徽山河藥用輔料股份有限公司）；硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司）；乳糖（德國美劑樂集團）；甲醇、磷酸和乙腈為色譜純，水為高純水，其余試劑均為分析純。

2 試驗方法

2.1 琥珀酸美托洛爾緩釋片制備方法 將處方量的琥珀酸美托洛爾和60%HPMC K100M，CMC－Na（600～1 000 mPa·s）過篩混合均勻后用80%乙醇溶液制粒，55～60℃干燥，18目篩網整粒，加入剩余的40%HPMC K100M和二氧化硅混合均勻后加入硬脂酸鎂混合后壓片。

2.2 含量測定

2.2.1 色譜條件 以0.1%磷酸（其中含十二烷基磺酸鈉1.3 g·L－1）－乙腈（60：40）為流動相；流速為0.9 mL·min－1；柱溫為30℃；檢測波長為223 nm；進樣體積為10μL。

琥珀酸美托洛爾在6.6 min處出峰，峰形良好，無雜質干擾，理論塔板數和分離度均符合測定要求。專屬性實驗表明，所用片劑輔料不影響琥珀酸美托洛爾的測定，如圖1所示。

圖1 琥珀酸美托洛爾緩釋片HPLC圖譜

2.2.2 標準曲線的建立 精密稱定琥珀酸美托洛爾對照品約25 mg，置25 mL量瓶中，加80%甲醇溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為母液。精密量取母液1、2、4、5、6、8、12 mL，分別置100 mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，配制成為濃度分別為10、20、40、50、60、80、120μg·mL－1的溶液。分別精密移取上述濃度溶液10μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。用濃度C對峰面積A進行線性回歸，得回歸方程為A＝34 802 C－159，r2＝0.999 9，表明本品進樣濃度在10～120μg·mL－1范圍內呈良好線性。

2.2.3 精密度測定 取標準曲線項下濃度50 μg·mL－1溶液，連續進樣6次，記錄峰面積并計算相對標準偏差，結果RSD＝0.2%，符合含量測定要求。

2.2.4 回收率試驗 分別精密稱取琥珀酸美托洛爾對照品25 mg各3份，置于25 mL量瓶中，按“2.2.2”項下操作配制3份母液。分別移取母液1、5、12 mL，于100 mL量瓶中，加入空白輔料約40 mg，加80%甲醇適量，超聲20min后，定容，得低、中、高濃度系列溶液。按“2.2.1”項下色譜條件測定，記錄峰面積，計算回收率。3個濃度的平均加樣回收率為99.8%，RSD為0.97%。

2.2.5 樣品穩定性研究 精密稱定琥珀酸美托洛爾對照品約10 mg，置10 mL量瓶中，加80%甲醇溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為母液，精密量取母液5 mL加純化水稀釋至刻度，搖勻，配制成為濃度50μg·mL－1樣品溶液，測定其在1、2、4、8、12、24 h時的峰面積，計算其RSD為0.41%，表明樣品溶液24 h內穩定。

2.2.6 釋放度測定 采用槳法繪制釋放曲線，以磷酸鹽緩沖（pH 6.8）為釋放介質，轉速為50 rpm，溫度為（37±0.5）℃；在1、2、3、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24 h分別取溶液5 mL，濾過并及時補充相同溫度、相同體積的釋放介質，分別取續濾液測定峰面積，并計算每片在不同時間的釋放量，繪制釋放曲線。

2.3 處方優化 琥珀酸美托洛爾骨架片體外釋放行為受諸多因素的影響。在單因素實驗的基礎上，采用正交試驗［5～7］將較為關鍵的3個因素HPMC K 100M、CMC－Na的含量，以及片劑硬度作為考察對象，以釋放曲線相似因子（F2）作為考察指標優化處方，采用直觀分析所得結果。正交實驗因素水平詳見表1。表2中的極差R數值反應各因素對指標的影響程度，極差越大，影響程度越大［8］，由結果可知A＞B＞C。由表2可知各因素的最佳水平分別為：A：2＞1＞3；B：2＞1＞3；C：2＞3＞1。從而得出緩釋片的較優處方為A2B2C2。

表1 L9（34）正交實驗因素水平表

2.4 處方驗證 以正交試驗設計優化的最佳處方按上述制備工藝分別制備3批緩釋片，每批6片按釋放度測定方法操作，檢查批與批之間的重復性，及各批樣品各取樣時間點的均一性，考察制備工藝的穩定性，并計算與倍他樂克的相似因子F2。自制片3批次各取樣點釋放度的SD值均小于2%，F2值分別為：92.6、91.5、87.2。提示該處方工藝重復性好。且釋放行為與倍他樂克相似。

Preparation and in vivo release comparation of M etoprolol Succinate Extended－release Tablets

SONG Li1，HE Sheng-jiang2，PINGQi-neng1
（1.China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China；2.Guangdong Research Institute of Traditional Chinese Medicine，Guangzhou 510520，China）

ObjectiveTo prepare Metoprolol Succinate Extended－release Tablets that release profile is similar with Betaloc.M ethodsUsing orthogonal test to optimize the prescription of Metoprolol Succinate Extended－release Tablets；Drawing the in－vitro release profile by HPLC，and calculating the value of F2.ResultsThe SD value of each sampling time of the three batcheswas less than 2%，the values of F2were 92.6，91.5，87.2，respectively.ConclusionThe results showed that the prescription was stability and release profile was similar to the commercially available tablets.

Metoprolol succinate；Extended－release tablets；In vitro release

R944.9

A

2095－5375（2014）11－0645－003

宋力，男，博士研究生，研究方向：藥物新劑型與新技術，E－mail：songli1973＠163.com