抗丙型肝炎病毒藥:索氟布韋(sofosbuvir)

陳本川 編譯

(湖北麗益科技有限公司,武漢 430205)

·世界新藥信息·

抗丙型肝炎病毒藥:索氟布韋(sofosbuvir)

陳本川 編譯

(湖北麗益科技有限公司,武漢 430205)

[編者按]從2014年第8期起,本刊開辟“世界新藥信息”欄目,其內容為從美國和歐盟藥政部門精選近期世界首次批準上市的重大疾病治療新藥,對其適應證、劑型、用法與用量、用藥注意事項、不良反應、非臨床藥理毒理學、臨床藥理毒理學、臨床研究及知識產權狀態和國內外研究進展等作簡要介紹,旨在為臨床醫師和藥學工作者提供某一領域新藥研制的近況。熱忱歡迎廣大讀者和作者為該欄目的建設提出建議和意見,并踴躍投稿。

索氟布韋(sofosbuvir)為美國FDA首次批準上市的抗丙型肝炎病毒新藥,是一種口服有效的HCV NS5B聚合酶抑制劑,對HCV基因2和3型引起的慢性丙型肝炎(CHC)可全口服治療,對基因1和4型CHC需與聚乙二醇干擾素α和利巴韋林聯用。該文對索氟布韋適應證、劑量與用法、用藥注意事項、非臨床藥理毒理學、臨床藥理毒理學、臨床研究、不良反應及知識產權狀態和國內外研究進展等進行介紹。

索氟布韋;肝炎,丙型;抗病毒藥

Sofosbuvir(SOF),暫譯名索氟布韋,異名為索非布韋、索福布韋等。中文化學名為N-[(S)-2-(S)-(2R, 3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟代-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰氨基)丙酸異丙酯;由美國Pharmasset制藥企業研制,吉利德科學(Gilead Sci)公司收購后開發上市,代號為GS-7977。美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)于2013年12月6日首次批準上市,制劑為片劑400 mg,商品名Sovaldi?。其后,歐盟藥品管理局(European Medicine Agency,EMA)相繼批準英國、德國、法國、奧地利、瑞典、芬蘭和愛爾蘭等十幾個國家上市[1-4]。

1 適應證

SOF是含氟核苷酸類似物的前體藥,對丙肝病毒(hepatitis C virus,HCV)NS5B聚合酶有很強抑制作用,可作為的治療慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)抗病毒聯合治療的組分之一,對于HCV基因型2 (GT2)、HCV基因型3(GT3)感染,SOF只需與利巴韋林(ribavirin,RBV)聯用,成為全球首個無需同時使用干擾素(interferon,IFN)的全口服治療藥物,而治療HCV基因型1(GT1)和4(GT4)的感染者必須與RBV和聚乙二醇干擾素(peg-INF-α)聯用。

2 劑量和給藥方法

對所有HCV GT1～GT4的CHC成人患者,包括符合米蘭[Milan]標準(即等待肝移植)的肝細胞癌和與HIV-1共感染者,推薦劑量為SOF 400 mg,qd,po,不考慮進餐前后服用。HCV GT1和HCV GT4 CHC患者,加用peg-INF-α 180 μg,sc,一周一次,并按體質量計算合用RBV(＜75 kg=500 mg;≥75 kg=600 mg,bid),po,療程12周;若HCV GT1患者不能適應peg-INF-α,sc,可考慮只聯用RBV,療程延長至24周。HCV GT2和HCV GT3患者,只聯用RBV,前者療程12周,后者為24周。

調整劑量,不建議減少SOF劑量,對于HCV GT1和HCV GT4患者,不能耐受peg-INF-α和/或RBV引起的嚴重不良反應,應減少劑量或停止用藥;對于HCV GT2和HCV GT3患者,出現與RBV有關的嚴重不良反應,應減少劑量或停止用藥,直至不良反應消退或減低。可根據患者的血紅蛋白濃度和心臟狀態對RBV進行劑量調整,無心臟病患者的血紅蛋白＜100 g·L-1,RBV可減至300 mg,bid,若血紅蛋白＜85 g·L-1,應停服RBV;根據實驗室檢測結果出現異常或有臨床癥狀表現,可嘗試先將RBV減至300 mg, bid,再增加至400 mg,bid,但不推薦恢復至原劑量500 mg或600 ng,bid。有穩定的心臟病史的患者,在任何4周治療期,血紅蛋白減少≥20 g·L-1,RBV可減至300 mg,bid,若減少劑量4周后,血紅蛋白＜120 g·L-1,應停服RBV。

3 用藥注意事項

3.1 妊娠 婦女妊娠期使用RBV或peg-INF-α/RBV屬X類別,而SOF為B類。所有動物種屬接觸RBV曾證實有顯著致畸和致胚胎死亡的作用,妊娠婦女及其男性伴侶應禁服RBV;而干擾素在動物試驗有引起流產的效應,應假設在人中也有流產潛能;沒有對妊娠婦女服用SOF進行適當和充分的對照研究。故女患者和男患者的女伴侶服用SOF組合藥物時必須極為小心避免妊娠,育齡婦女及其男伴侶不應接受RBV治療,除非在治療期間和治療結束后6個月使用兩種有效的避孕方法。婦女服用SOF期間沒有全身激素避孕有效性的數據。因此,服用SOF和同時用RBV治療期間應使用兩種有效非激素避孕方法。

3.2 哺乳期婦女 尚不清楚SOF及其代謝物是否存在于人乳汁中。哺乳大鼠的乳汁中主要代謝物是GS-331007,對哺乳幼畜無影響。對于哺乳嬰兒是否存在藥物潛在的不良反應,應權衡利弊,考慮治療對母親重要性,考慮是否終止哺乳或停止服用含RBV的治療方案。

3.3 兒童用藥 尚未在小于18歲以下兒童使用SOF的安全性和有效性進行評價,暫不推薦服用

3.4 老年用藥 90例≥65歲患者服藥SOF,所觀察到的HCV的應答率與較年輕受試者相似,故老年患者無需調整劑量。

3.5 腎功能損傷患者 輕度或中度腎功能損傷患者無需調整SOF用藥劑量,對于嚴重腎功能損傷患者,其腎小球過濾率＜30 mL·(1.73m2)·min-1和終末期腎病需要進行血液滲析患者,對SOF主要代謝物的接觸率高達20倍,其安全性和有效性未進行評估,不宜推薦使用SOF組合藥物治療。

3.6 肝功能損傷患者 輕度,中度或嚴重肝受損(肝功能Child-Pugh分級標準分別為A,B及C)的患者無需調整SOF的劑量。失代償肝硬化患者尚未確定SOF的安全性和療效,暫不推薦服用SOF。

3.7 HCV與HIV-1共感染患者 在一項納入223例HCV與HIV-1共感染患者中評估SOF的安全性和療效,HCV與HIV-1共感染患者中的給藥劑量和給藥方法與HCV單一感染者相似。其中,30/32(94%)接受HIV蛋白酶抑制劑阿扎那韋(atazanavir)作為抗逆轉錄病毒治療方案的部分受試者中,觀察到總膽紅素升高(3或4級),沒有同時出現轉氨酶升高。而沒有接受阿扎那韋治療的患者中,也有2例(1.5%)觀察到總膽紅素升高3或4級,與Ⅲ期臨床試驗接受SOF+ RBV的HCV單一感染者所觀察到的發生率相似。

3.8 HCV患者 HCV或GT5 GT6型感染的CHC患者目前所得到數據不充分,不能給予服藥建議。

4 非臨床藥理毒理學

4.1 作用機制 SOF是HCV復制所必需的HCV NS5B RNA聚合酶抑制藥,核苷酸類似物的前體藥,在細胞內代謝成有藥理活性的三磷酸尿嘧啶類似物(GS-461203),通過與NS5B RNA聚合酶結合,摻入HCV RNA鏈中,終止RNA鏈的延伸。生化實驗表明, GS-461203抑制HCV基因1b,2a,3a和4a型的重組NS5B聚合酶活性,IC50=0.7～2.6 μmol·L-1。GS-461203不抑制人類DNA和RNA聚合酶,也不抑制RNA聚合酶的線粒體。

4.2 抗病毒活性 HCV復制子試驗(Replicon assays)表明,SOF抑制1a,1b,2a,3a和4a基因全長復制子和2b,5a或6a基因編碼的NS5B嵌合1b復制子的EC50= 0.014～0.110 μmol·L-1;對臨床分離的NS5B基因序列嵌合復制子,基因1a型的中位EC50=0.062 μmol· L-1(0.029～0.128 μmol·L-1,n=67),1b型的中位EC50=0.102 μmol·L-1(0.045～0.170 μmol·L-1,n=29), 2a型的中位EC50=0.029 μmol·L-1,n=15,3a型的中位EC50=0.081 μmol·L-1,n=106。病毒感染試驗,SOF對基因1a型和2a型的EC50分別為0.03和0.02 μmol·L-1。有40%人血清,不影響SOF抗HCV的活性。在復制子細胞中,SOF與干擾素α或RBV聯用,評價其降低HCV RNA水平,顯示無拮抗作用。

4.3 耐藥性

4.3.1 在細胞培養內 選擇包括1b,2a,2b,3a,4a,5a和6a等多個基因型測試SOF對HCV復制子敏感性降低試驗,觀察到所有基因型復制子對SOF敏感性降低與NS5B主要序列S282T被取代有關,在基因2a,5a和6a型復制子中,M289L取代了S282T。在8個基因型的復制子中S282T取代位點的突變,使SOF對HCV的敏感降低2～8倍,與相應的野生型比較,病毒復制能力降低89%至99%。生化試驗表明,重組NS5B聚合酶表達取代S282T的1b,2a,3a和4a基因型,與相應野生型比較,對GS-461203敏感性也降低。

4.3.2 臨床分離株 一項接受SOF治療的Ⅲ期臨床試驗,對納入982例受試者的匯集分析表明,其中224例受試者有基線后NS5B基因次代核苷酸測序數據, GT3a-感染者檢測到治療后出現L159F(n=6)和V321A(n=5)取代的突變分離株,但這2株分離株對SOF的敏感性無明顯變化。

4.4 致癌、致突變作用 SOF在小鼠和大鼠中致癌性研究正在進行中。體內外試驗,SOF對細菌致突變試驗(Ames試驗),人外周血淋巴細胞染色體致畸試驗和小鼠體內微核試驗均為陰性。表明SOF沒有致遺傳毒性。

5 臨床藥理毒理學

5.1 藥效動力學 對心電圖的影響,一項隨機、單劑量、安慰劑和陽性對照試驗,評價SOF對心電圖QTc間期的影響,納入69例健康受試者,分別給予SOF 400和1 200 mg,po,陽性對照藥為莫西沙星(moxifloxacin)400 mg。SOF高達3倍的臨床推薦劑量,仍不會延長QTc間期。

5.2 藥動學

5.2.1 吸收 在健康成年受試者和CHC受試者評價SOF及主要代謝物GS-331007的藥代動力學性質,口服給藥后,不論劑量多少,SOF于給藥后0.5～2.0 h達到血藥濃度峰值,而GS-331007的tmax=2～4 h。對基因1～6型HCV感染者聯合RBV及有或無注射peg-INF-α的群體藥代動力學分析,SOF(n=838)和GS-331007(n=1 695)穩態AUC0-24幾何均值分別為828和6 790 ng·h·mL-1。健康受試者(n=272)給予200～1 200 mg SOF,AUC0-24升高39%,而GS-331007減少39%。

5.2.2 分布 SOF的血藥濃度在1～20 μg·mL-1,與人血漿蛋白的結合率61%～65%,而GS-331007的蛋白結合率很低,健康受試者單劑量給予400 mg[14C]-SOF,血液與血漿14C-放射性比值約0.7。

5.2.3 代謝 SOF在肝臟廣泛地代謝成為有藥理學活性的三磷酸核苷酸類似物GS-461203。代謝激活途徑包括羧酸酯部分被人組織蛋白酶a或羧酸酯酶1連續催化水解和氨基磷酸酯被組氨酸三聚體核苷結合蛋白1斷裂,其后,嘧啶核苷酸通過生物合成途徑,被磷酸化。脫磷酸化后生成的核苷代謝物GS-461203,在體外,不能有效地重新磷酸化,故無抗HCV活性。單次口服400 mg[14C]-SOF后,SOF和GS-461203分別占藥物相關物質全身接觸量的約4%和＞90%(計算AUC時已對分子量進行校正)。

5.2.4 消除 單次400 mg口服[14C]-SOF,平均總回收劑量大于92%,其中尿液,糞便和呼氣排出分別回收約80%,14%和2.5%。尿液回收SOF多數是代謝物GS-331007(78%),而原形藥僅占3.5%。說明藥物主要通過腎臟清除。SOF和GS-331007中位終末半衰期分別為0.4和27 h。

6 臨床研究慨況

SOF共進行5項Ⅲ期試驗,納入1 724例GT1～6型(CHC)單一HCV感染者和1項Ⅲ期試驗223例有GT21,2或3型CHC的HCV與HIV-1共感染者,評價其安全性和療效。其中,第1項是經治過GT1,4,5或 6的CHC患者,與peg-INF-α 2a和RBV聯用;其余4項是GT2或GT3型的CHC患者,與RBV聯用;包括一項未經治過CHC患者;一項對INF不能耐受,不合格或不愿意受試患者;一項既往用INF方案治療患者和一項在所有不管既往治療史或采用INF能力受試的患者中進行試驗。這些患者包括有肝硬變的代償性肝臟疾病。SOF劑量400 mg,qd;RBV劑量根據體質量決定,bid,當與SOF聯用,peg-INF-α 2a劑量180 μg, sc,每周一次。臨床試驗期間用COBAS TaqMan HCV測試血漿HCV RNA值。分析的定量低限為25 U·mL-1。主要終點為持續病毒學應答(sustained uirological response,SVR),即在治療結束后第12周時HCV RNA低于定量低限為主要終點。

6.1 NEUTRINO研究(110試驗) 此項研究以GT1, GT4為主,包含GT5或GT6未經治成人患者,進行開標,無對照試驗,納入327病例,78%基線HCV RNA＞6 log10U·mL-1;17%有肝硬變;89%為GT1,9%為GT4,2%為GT5或GT16。評價SOF與peg-I NF-α 2a和RBV聯合治療12周的療效,并與既往的治療對照比較。總SVR率90.2%(295/327),其中,GT1為89.4%(261/292),GT4為96.4%(27/28),沒有無效病例,復發病例8.6%(28/326),未達到血清SVR及失訪病例1.2%(4/327)。

6.2 FISSION研究(1231試驗) 此項研究對GT2和GT3未經治患者進行開標、陽性對照試驗,納入499例, 72%為GT3,57%基線HCV RNA＞6 log10U·mL-1,其中, GT2＜6 log10U·mL-1,而GT3≥log10U·mL-1;20%有肝硬變。評價用SOF合用RBV治療12周(簡稱用藥組)與peg-INF-α 2a和RBV治療24周(簡稱對照組)的療效。RBV的用量,用藥組按體質量500～600 mg,bid給藥,對照組不分體質量400 mg,bid。受試者以1∶1比例隨機分組。總SVR率用藥組66.3%(171/258),對照組66.7% (162/243)。其中,GT2用藥組為94.5%(69/73),對照組77.6%(52/67);GT3用藥組為55.7%(102/183),對照組62.5%(110/176);無效病例,用藥組＜0.4%(1/256),對照組7.4%(18/243)。復發率用藥組30.2%(76/252),其中,GT2 5.5%(4/73),GT3 41.9%(75/179);對照組21.2%(46/217),其中,GT2 14.5%(9/62),GT3 23.9% (37/155)。未達到血清SVR及失訪病例,治療組3.1% (8/256),對照組7.0%(17/243)。

6.3 POSITRON研究(107試驗) 此項研究對不能耐受、不適宜或不愿用IFN治療的未經治的成人患者,采用隨機、雙盲、安慰藥對照試驗,納入327例,70%基線HCV RNA＞6 log10U·mL-1;16%有肝硬變;評價SOF和RBV治療12周(n=207),與安慰藥(n=71)的對比試驗。患者按3∶1隨機分組。治療組總SVR 77.8% (161/207),其中,GT2 92.7%(101/109),GT3 61.2% (60/98);安慰藥組為0%。用藥組無無效病例(0/ 207)。復發率用藥組20.5%(42/205),其中,GT2為4.7%(5/107),GT3為37.8%(37/98),安慰藥組為0%。未達到血清SVR及失訪病例,治療組1.9%(4/ 207),安慰藥組2.8%(2/71)。

6.4 FUSION研究(108試驗) 此項研究納入201例(包括6例感染重組HCV GT 1/2患者)既往用INF治療未達到SVR(復發或無效)的成人患者進行隨機雙盲試驗,評價SOF和RBV治療12或16周的療效。73%患者基線HCV RNA＞6 log10U·mL-1;34%有肝硬變;63%為HCV GT3型;75%為復發病例。治療12周(n=103),SVR 49.5%(51/103),其中,GT2型82.1%(32/39),GT3型29.7%(19/64),無效0%(0/ 103);復發47.6%(49/103),GT2型為17.9%(7/ 39),GT3型65.6%(42/64),未達到血清SVR及失訪病例2.9%(3/103)。治療16周(n=98),總SVR 71.4%(70/98),其中,GT2型為88.6%(31/35),GT3型61.9%(39/63);無效為0%(0/98);復發29.6% (29/98),GT2型為11.4%(4/35),GT3 38.1%(24/ 63)。未達到血清SVR及失訪病例為0%(0/98)。

6.5 VALENCE研究(133試驗) 納入419例未經治療和經INF治療未達到SRV,有代償肝硬化的HCV GT2和GT3成人患者,試驗用SOF和按體質量給予RBV的療效。73%患者中位基線HCV RNA= 6 log10U·mL-1;78%為HCV GT3,58%為經治患者, 65%為復發或暴發丙型肝炎。原試驗設計是按4∶1隨機給予SOF和RBV或安慰藥治療12周,根據出現的數據,試驗被揭盲,所有HCV GT2感染者繼續原先計劃治療12周,而GT3型患者治療時間延長至24周。在修正治療方案期間,有11例GT3型患者已完成SOF+利巴韋林治療12周。GT2型(n=73),總SVR為93%(68/73),無治療失敗病例(0/73),復發6.8% (5/73),其中,未經治患者3.1%(1/32),經治患者17.1%(7/41),未達到血清SVR12及失訪病例為0% (0/73);GT3型(n=250),總SVR為84.0%(210/ 250),治療失敗病例0.4%(1/250),復發13.7%(34/ 249),其中,未經治者4.8%(5/105),經治患者20. 1%(29/144),未達到血清SVR12及失訪病例為2.0% (5/250)。

7 不良反應

臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的,臨床試驗觀察到不良反應率不能與另一種藥臨床試驗發生率直接比較,而且可能不反映實踐中觀察到的發生率。Ⅲ期臨床試驗合并數據,包括對照和非對照臨床試驗,共納入650例接受SOF和RBV聯用治療12周,98例治療16周,250例治療24周;327例接受SOF與peg-INF-α 2a和RBV聯合治療12周;243例安慰藥治療24周和71例安慰藥治療12周。

7.1 因不良反應終止治療的患者 安慰藥組有4%,接受SOF聯用RBV 12周者為1%,治療24周者為＜1%,接受SOF與peg-INF-α 2a和RBV聯用24周者為11%,治療12周者為2%。

7.2 常見≥20%不良反應 SOF聯用RBV為疲乏和頭痛,而SOF與peg-INF-α 2a和RBV聯合治療為疲乏、頭痛、惡心、失眠和貧血。

7.3 不常見的＜1%嚴重不良反應 全血細胞減少,主要出現在同時接受聚peg-INF-α 2a患者;嚴重抑郁征,包括自殺意念和自殺,主要出現在有精神疾病史的患者。

8 知識產權狀態與國內外研究進展

目前已在美國和歐盟40多個國家品種上市,尚未在中國申請進口。品種及延伸專利US7964580、US8334270、US8580765、US8618076和US8633309在美國已授權,分別于2028年5月21日,2029年5月26日和2030年12月11期滿,相應中國專利CN101918425,CN102459299和CN102858790尚在實審中,若獲得授權,其專利將于2028年3月26日, 2029年5月26日和2030年5月20日期滿,立體合成工藝CN102906102將在2029年5月26日和2031年3月31日期滿。

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DOI 10.3870/yydb.2014.08.042

R512.63;R978.7

B

1004-0781(2014)08-1118-04

2014-06-06

2014-06-25

陳本川(1936-),男,福建廈門人,研究員,從事藥物化學、藥物信息調研工作。電話:027-88844380,E-mail: uhbch36@yahoo.com.cn。