復發性胃腸間質瘤的臨床治療

章斐然 謝澳斯 陳君填 李 威

汕頭大學醫學院第一附屬醫院胃腸外科，廣東省汕頭市 515041

胃腸間質瘤 （Gastrointestinal stromal tumors，GIST）是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，在生物學行為分為良性、潛在惡性、惡性三類，免疫組化檢測通常表達CD117，大部分病例具有c－kit或PDGFRA基因活化突變［1］，是最常見的消化道間葉組織源性腫瘤，起源于胃壁固有肌層或黏膜肌層。外科手術是GIST的常規治療手段，但術后腫瘤復發率高，特別是對于中高危的GIST術后超半數的患者出現復發。盡管近年來，靶向治療廣泛運用于GIST的臨床治療，降低了術后患者的腫瘤復發率，但是術后腫瘤復發或轉移的患者仍占有一定比例。如何進一步治療術后腫瘤復發或轉移是目前臨床談論的熱點及難點問題。GIST發病率約為1／10萬～2／10萬，約占全部胃腸道腫瘤的1%～3%，占全部軟組織肉瘤的5%，其發病的性別差異無顯著性，男女發病率大體相等，可見于任何年齡，但主要發生在中老年人，通常以50～70歲為高峰年齡組，GIST最常見的轉移部位是肝臟及腹膜。2002年FDA批準酪氨酸激酶的抑制劑甲磺酸伊馬替尼作為治療GIST的靶向藥物，為治療GIST提供了新的治療手段，特別是術后腫瘤復發或轉移的患者，對于提高GIST的生存率起到重要的作用。因此，術后腫瘤復發或轉移的治療不單純是手術治療，而是靶向治療及手術治療的互相結合。本研究為我院近5年來收治的30例復發轉移性GIST患者的臨床資料，復發轉移性GIST的治療，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 自2008年1月－2012年12月間共收治復發性胃腸間質瘤患者30例，首次治療均為手術治療，其中男16例，女14例，年齡39～62歲，中位年齡49.3歲。腫瘤原發部位：胃22例（73.3%），小腸6例（20.0%），結腸1例（3.3%），腸系膜1例（3.3%）。首次手術方法 ：完全切除術24例，姑息切除術6例。30例患者均由CT或MRI檢查證實為術后復發或轉移。二次手術時有13例為原病灶復發，11例為肝臟轉移，4例腹膜轉移，2例其他部位轉移。

1.2 方法 本組30例患者由影像學證實為術后復發或轉移后，立即給予伊馬替尼口服，400mg／d。中位持續時間為14（2～50）個月。用藥后1個月復查CT或MRI，連續3個月復查CT或MRI 1次。口服伊馬替尼疾病狀態分為2種臨床類型：（1）完全緩解（Complete response，CR）、部分緩解（Partialresponse，PR）或疾病穩定（Stable disease，SD）：患者對伊馬替尼療效顯著，可以完全手術切除所有瘤灶，這組患者定義為有效（Responsive disease，RD），為RD組；（2）耐藥：患者對伊馬替尼治療起初有效，3個月后出現疾病進展，為繼發耐藥。患者對伊馬替尼治療無效或者最初有效，但在6個月內出現疾病進展，為原發耐藥。把原發耐藥和繼發耐藥患者定義為疾病進展（Progression disease，PD），為PD組。手術治療時間為開始伊馬替尼治療12個月時，或在患者腫瘤體積不再縮小或強化程度不再下降，并保持2個月左右。

1.3 統計分析 采用統計軟件SPSS18.0，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

口服伊馬替尼治療1個月后復查腹部CT，根據影像學結果，其中：4例得到完全緩解（CR），9例為部分緩解（PR），5例為病情穩定（SD），12例出現病情進展（PD）。30例患者中RD組18例，PD組12例。

RD組中13例（13／18）患者手術時完全切除腫瘤，5例患者因發生肝臟多發轉移而無法完全切除腫瘤。而PD組的12例患者中只有1例獲得腫瘤完全切除，11例不完全切除腫瘤。完全切除腫瘤率46.7%。除1例患者死亡外所有患者均存活。中位隨訪時間為52個月（8～82個月）。PD組所有患者在術后10個月內均出現了疾病進展。RD組PFS為24.9個月，PD組為2.7個月，兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。

3 討論

胃腸間質瘤是消化道原始間葉組織非定向分化腫瘤，發生在消化道肌層，向腔內和黏膜面雙向生長。手術治療是主要方法，傳統化療和放療臨床效果差。但單純手術治療術后復發及轉移率高，胃腸間質瘤（GIST）術后復發或轉移是導致患者死亡的主要原因。GIST手術后腫瘤復發的時間一般為20～25個月。影響術后復發及遠期療效的主要臨床因素有腫瘤大小、核分裂像數、腫瘤部位、腫瘤是否破裂、是否侵犯周圍組織、是否完整切除腫瘤等，其中起主導作用的因素是腫瘤大小和核分裂像。Fletcher等以腫瘤最大直徑和細胞核分裂像數（50HPF下的計數）對GIST進行危險程度的分類，具體有四個分級：極低危（＜2cm和＜5／50HPF）、低危（2～5cm和＜5／50HPF）、中危（＜5cm和6～10／50HPF或5～10cm 和＜5／50HPF）、高危（＞5cm和＞5／50HPF或＞10cm和＞10／50HPF）。腫瘤危險程度越高，復發率越高。

但是對于復發轉移病例是再采用外科手術，還是予以伊馬替尼口服后再手術，目前仍有爭論。單純再次手術對于復發或轉移的GIST治療效果差，二次切除術后復發率高，所以目前對于術后復發或轉移GIST的治療不單純手術治療，而是提倡先采用分子靶向性藥物治療后，再決定是否行手術治療。甲磺酸伊馬替尼是一種選擇性酪氨酸蛋白激酶抑制劑，可選擇性作用于消化道間質細胞中酪氨酸激酶，阻斷細胞信號傳導介導途徑，發揮抑制腫瘤生長的作用。大量臨床研究表明，甲磺酸伊馬替尼能有效治療復發轉移的病例，甲磺酸伊馬替尼已被NCCN指南列為胃腸間質瘤輔助靶向治療藥物。

目前伊馬替尼是復發轉移GIST的一線治療藥物，一般推薦初始口服劑量為400mg／d。但是對于c－kit外顯子9突變患者，國外學者推薦伊馬替尼初始治療劑量應為800mg／d，而對于c－kit外顯子9突變的中國GIST患者，推薦伊馬替尼初始治療劑量為600mg／d，因為國人的GIST患者多數無法耐受伊馬替尼800mg／d治療［2］。對于復發轉移的GIST患者，伊馬替尼治療時間為持續用藥，直至疾病進展或出現不能耐受的毒性。專家推薦對于復發轉移的GIST患者進行靶向治療之前，必須進行基因檢測。檢測基因突變的位點應包括c－kit基因的第9、11、13和17號外顯子以及PDGFRA基因的第12和l8號外顯子，其中優先檢測c－kit基因第11和9號兩個外顯子，因為由于65%～85%的GIST的基因突變發生在這兩個外顯子［3］。

在服用伊馬替尼3d后，多數患者自覺癥狀有所改善，多數患者在用藥2～3個月后癥狀得到明顯改善，這是對藥物治療反應敏感的表現。本研究中多數患者在服藥3d后腹痛均有所改善，2周內腹痛基本消失，精神、體力明顯好轉，這與現有報道結果基本一致。伊馬替尼治療GIST不良反應發生率低，對于多數患者能耐受，安全性好。

現在國內外諸多學者多主張，對復發轉移者先應用伊馬替尼治療3～12個月后，再考慮是否采用外科手術切除。Raut等曾報道69例復發轉移病例用靶向藥物治療后的手術狀況，1年PFS狀態者占80%。Gronchi等也報道，對伊馬替尼有效者，外科手術2年無病生存率（DSF）可達60%。已有報道術前服用伊馬替尼400mg／d，8～12周后手術，2年PFS達77.3%，2年生存率達到90.9%。近年來，在伊馬替尼使患者臨床獲益的同時，也有關于用藥后不同時間誘導細胞凋亡及減少腫瘤血流變化的研究，為進一步采用靶向藥物聯合外科手術提供了理論依據。中國專家建議，應用伊馬替尼后再手術，需要停藥1周。而國外專家對此并未重視。可能是因手術血源、監護等條件優于國內。本組30例患者中，RD組PFS為24.9個月，PD組為2.7個月，兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.01），顯示對于復發轉移性GIST患者，伊馬替尼治療有效者再手術切除是可行的。

但是不是所有復發轉移性的GIST患者口服伊馬替尼治療都能達到腫瘤完全緩解或部分緩解，該研究組中有12例患者口服伊馬替尼治療后出現腫瘤進展，并且再次行手術治療，其中只有1例患者能手術完全切除。所以，對于伊馬替尼治療期間部分病灶出現進展的GIST患者分為兩類：局限性進展的GIST，在評估手術可以完整切除局限進展腫瘤的情況下，仍建議實施手術治療，術后可繼續原劑量伊馬替尼或增加劑量治療，也可選擇舒尼替尼治療；廣泛進展的GIST，不建議采取手術，可以增加伊馬替尼治療，或改用舒尼替尼治療［4］。

對于伊馬替尼與舒尼替尼治療后均進展的GIST患者，可以考慮參加新藥臨床研究，服用瑞戈非尼。目前瑞戈非尼用于治療伊馬替尼與舒尼替尼失敗的GIST，作為三線治療藥物已經獲得美國FDA的批準，經多中心研究證實可以改善無進展生存期［5］。

雖然，對伊馬替尼原發性耐藥的患者只占到15%，但是隨著靶向治療藥物長期的使用，病灶可能出現第二次基因突變而產生對伊馬替尼的繼發性耐藥而導致腫瘤的再次進展。因此，靶向治療后選擇適宜的時機進行手術對于獲得更好的無疾病進展生存及總存活率相當重要，必須定期復查，嚴密監測治療效果。目前是通過影像學檢查了解腫瘤的大小，從而判斷靶向治療的效果。由于通過影像學檢查了解伊馬替尼治療效果一般需要2～6個月的時間，目前認為從開始靶向治療到手術的最佳時間為在開始伊馬替尼治療后的6～12個月。另外由于開始口服伊馬替尼治療到腫瘤出現進展的中位時間是2年，故一般都必須在服藥2年內行手術治療 。近10年，對于原發GIST的治療已達成許多專家共識，但目前對復發轉移患者的治療仍難以規范統一［6，7］，只有攻克復發轉移的病例，才能使 GIST 的治療更上一個層次。

［1］Fletcher CDM，Bridge JA，Hogendoorn PCW，et al.WHO classfication of tumours of soft tissue and bone〔M〕.4th edition，Lyon，2013：164－167.

［2］Li J，Gong JF，Shen L.Eficacy of imatinib dose escalation in Chinese gastrointestinal stromal tumor〔J〕.World J Gastroenterol，2012，18（7）：698－703.

［3］黨運芝，高靜，沈琳，等.胃腸間質瘤臨床病理特征與基因分型（附660例分析）〔J〕.中國實用外科雜志，2013，33（1）：61－65.

［4］CSCO胃腸間質瘤專家委員會.中國胃腸間質瘤診斷治療共識（2013年版）〔J〕.臨床腫瘤學雜志，2013，18（11）：1025－1031.

［5］Demetri GD，Reichardt P，Yoon－Koo Kang，et al.Eficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib（GRID）：an international，muhieentre，randomised，placebo－controlled，phase 3trial〔J〕.Lancet，2013，381（9863）：295－302.

［6］Bennett JJ，Rubino MS.Gastrointestinal stromal tumors ofthe stomach〔J〕.Surg Oncol Clin NAm，2012，21（1）：21－33.

［7］Dudeja V，Armstrong LH，Gupta P，et al.Emergence of imatinib resistance associated with downregulation of c－kit expression in recurrent gastrointestinal stromal tumor（GIST）：Optimaltiming of resection〔J〕.J Gastrointest Surg，2010，14（3）：557－561.