HER2 陽性晚期乳腺癌治療新藥
——曲妥珠單抗共軛復合物

周宏萍，白秋江，鄭敏

(開灤總醫院 1.婦產科；2.藥劑科，唐山 063000)

·藥物介紹·

HER2 陽性晚期乳腺癌治療新藥
——曲妥珠單抗共軛復合物

周宏萍1，白秋江2，鄭敏2

(開灤總醫院 1.婦產科；2.藥劑科，唐山 063000)

曲妥珠單抗共軛復合物(T-DM1)是抗體和藥物的復合物,結合了曲妥珠單抗的抗腫瘤活性和DM1對HER-2有針對性的結合,有效地將曲妥珠單抗運送到靶點。臨床試驗表明,對于曲妥珠單抗、帕妥珠單抗耐藥的HER2陽性晚期乳腺癌有效,對于接受過曲妥珠單抗和紫杉烷類藥物治療的HER2陽性晚期乳腺癌的患者,T-DM1比拉帕替尼聯合卡培他濱顯著延長無進展生存期。對曲妥珠單抗耐藥的HER2陽性乳腺癌患者,其耐受性更好并且更為有效,同時不會導致脫發,不良反應在可接受的范圍內。

曲妥珠單抗共軛復合物；藥理學；藥動學；臨床試驗

HER2陽性晚期乳腺癌患者應用曲妥珠單抗治療出現原發耐藥和繼發耐藥導致疾病進展,目前尚無其他有效治療措施［1］。曲妥珠單抗共軛復合物(adotrastuzumab em tansine,T-DM1)是HER2靶向抗體共軛化合物,2013年2月26日美國食品藥品管理局(FDA)批準用于治療HER2陽性晚期乳腺癌,對于曲妥珠單抗、帕妥珠單抗耐藥者有效,可顯著延長患者無進展生存期［2］,筆者就其藥理作用、藥動學、不良反應、藥物相互作用及臨床試驗綜述如下。

1 藥理學

T-DM1包含人源化的抗-HER2 IgG1,曲妥珠單抗與微管抑制劑DM1(1種美坦辛衍生物)通過穩定的硫醚MCC［4-(N-馬來酰亞胺甲基)環己烷-1-羧酸］共價結合,Emtansine是指MCC-DM1復合物［3］。

T-DM1是HER2靶向抗體與藥物的共軛復合物。抗體為人源化抗HER2 IgG1,曲妥珠單抗,小分子細胞毒性藥物DM1是微管抑制劑。所有HER的細胞外區域都是由4個結構上截然不同的“域”組成的,分別為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ。T-DM1不僅能與HER2受體IV域結合,還能調節受體介導的內化和隨后的溶酶體降解,導致微管釋放包含DM-1細胞毒性的代謝產物。DM-1與微管蛋白結合中斷細胞的微管網絡,造成細胞周期阻滯和細胞凋亡。另外,體外研究顯示,與曲妥珠單抗相似,T-DM1能抑制HER2過度表達的人乳腺癌的HER2受體發信號,調節抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用,并抑制HER2細胞外域泄出［4］。

2 藥動學

T-DM1靜脈滴注后符合線性兩室模型,從中央室一級消除。給予3.6 mg·kg-1靜脈滴注后,T-DM1和DM1的峰濃度(Cmax)出現在輸液結束時,分別為83.4μg·mL-1和4.61 ng·mL-1。DM1蛋白結合率為93%,是P-糖蛋白的底物［5］。

體外研究顯示,DM1主要由CYP3A4/5代謝,對主要的CYP酶無抑制或誘導作用,T-DM1代謝產物MCC-DM1、賴氨酸-MCC-DM1及DM1在血液中濃度很低［6］。

T-DM1的清除率為0.68 L·d-1,消除半衰期約為4 d。每3周給藥1次未發現蓄積。年齡、性別及腎功能對T-DM1的藥動學參數無影響。

3 臨床試驗

Ⅰ期臨床試驗中,HER2陽性28例,均為曾接受曲妥珠單抗治療但疾病仍進展者,給予T-DM1起始劑量1.2 mg·kg-1,每3周1次,靜脈注射。結果最大耐受劑量為2.4 mg·kg-1,總體來說,耐受性好,很少因不良反應需調整劑量或停藥。≥3級的不良反應發生率67.9%,13例患者部分反應(46.4%),中位反應持續時間18.6個月,6個月臨床有效率57.1%。試驗顯示T-DM1 2.4 mg·kg-1治療HER2陽性轉移性乳腺癌有效,且耐受性良好［7］。

Ⅱ期臨床試驗中,HER2陽性的轉移性乳腺癌患者110例,曾使用曲妥珠單抗、拉帕替尼、蒽環類抗腫瘤抗生素、紫杉烷和卡培他濱,疾病仍進展者。給予T-DM1 3.6 mg·kg-1,每3周1次,靜脈注射。結果客觀反應率為34.5%(95%CI,26.1%～43.9%),臨床有效率48.2%(95%CI,38.8%～57.9%),中位無進展生存期6.9個月(95%CI,4.2～8.4個月),中位反應持續時間7.2個月(95%CI,4.6個月至不可估計)。確定HRE2陽性的患者(n=80)反應率41.3%(95% CI,30.4%～52.8%),中位PFS 7.3個月(95%CI, 4.6～12.3個月)。不良反應多為1～2級,≥3級的不良反應以血小板減少(9.1%),疲乏(4.5%),疏松結締組織炎常見(3.6%)［8］。

另一項Ⅱ期臨床試驗中,HER2陽性的轉移性乳腺癌或復發局部晚期乳腺癌患者隨機接受曲妥珠單抗和多西他賽(HT,n=70)或T-DM1(n=67),結果HT組無進展生存期為9.2個月,T-DM1為14.2個月(危險比,0.59,95%CI,0.36～0.97)。客觀緩解率HT組為58.0%(95%CI,45.5%～69.2%),T-DM1組為64.2%(95%CI,51.8%～74.8%)。3級以上不良反應分加別為46.4%,90.9%,因不良反應導致的停藥分別為7.2%,40.9%,T-DM1嚴重不良反應明顯低于HT組［9］。

Ⅲ期臨床試驗中,HER2陽性991例,均為曾接受曲妥珠單抗和紫杉烷類治療的晚期乳腺癌患者,隨機接受T-DM1或拉帕替尼合用卡培他濱。首要終點是無進展生存期,總體死亡率和安全性。結果無進展生存期T-DM1組為9.6個月,拉帕替尼合用卡培他濱組為6.4個月,疾病進展或任何原因引起的死亡危險比0.65,95%CI,0.55～0.77(P<0.01)。到第二個中期分析時,中位總體生存率分別為(30.9%和25.1%,任何原因死亡的危險比0.68(95%CI,0.55～0.85)(P< 0.01)。客觀緩解率T-DM1組(43.6%)也高于拉帕替尼合用卡培他濱組(30.8%)(P<0.01)。3級以上不良反應拉帕替尼合用卡培他濱組(57%)高于TDM1組(41%)。T-DM1組血小板減少和轉氨酶升高發生率高。帕替尼合用卡培他濱組腹瀉、惡心、嘔吐及手足綜合征發生比例高。試驗表明T-DM1能明顯延長HER2陽性晚期乳腺癌患者的無進展生存期［10］。

4 不良反應

嚴重不良反應包括:肝毒性、左心室功能不全、胚胎致死毒性、肺毒性、變態反應、血小板減少。

常見不良反應(≥1%):中性粒細胞減少、血小板減少、白細胞減少、疲乏、轉氨酶升高及發熱［8-10］。

5 藥物相互作用

未正式進行藥物相互作用試驗。體外研究顯示DM1主要由CYP3A4代謝,少部分由CYP3A5代謝。應避免與強效CYP3A4抑制藥(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、茚地那韋、奈法唑酮、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素及伏立康唑)合用。如必須合用,應在上述強效CYP3A4抑制藥清除后(約3個半衰期后),再開始本藥的治療,如必須同時合用,應密切監測患者。

6 結束語

HER2陽性晚期乳腺癌患者治療手段有限,且常對曲妥珠單抗或帕珠單抗耐藥,導致疾病進展,T-DM1對上述耐藥患者有效,能顯著延長患者無進展生存期,臨床試驗效果與曲妥珠單抗合用多西他賽效果相當, T-DM1的上市為患者提供了1種全新的治療選擇。臨床使用中應注意該藥的肝毒性及肺毒性。

［1］BURRIS H A.Trastuzumab em tansine:a novel antibodydrug conjugate for HER2-positive breast cancer[J].Exp Opin Biol Ther,2011,11(6):807-819.

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［6］SHEN B Q,BUMBACA D,SAAD O,et al.Catabolic fate and pharmacokinetic characterization of trastuzumab emtansine(T-DM1):an emphasis on preclinical and clinical catabolism[J].Curr Drug Metab,2012,13(7): 901-910.

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［8］KROP I E,LORUSSO P,MILLER K D,et al.A phase II study of trastuzumab emtansine in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positivemetastatic breast cancer who were previously treated with trastuzumab, lapatinib,an anthracycline,a taxane,and capecitabine[J]. JClin Oncol,2012,30(26):3234-3241.

［9］HURVITZ S A,DIRIX L,KOCSIS J,et al.Phase II randomized study of trastuzumab em tansine versus trastuzumab plus docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,2013,31(23):2977-2980.

［10］VERMA S,MILESD,GIANNIL,et al.Trastuzumab em tansine for HER2-positive advanced breast cancer[J].N Engl JMed,2012,367(19):1783-1791.

DOI 10.3870/yydb.2014.01.023

R979.1;R737.9

A

1004-0781(2014)01-0079-03

2013-03-18

2013-05-13

周宏萍(1978-),女,河北秦皇島人,主治醫師,學士,研究方向:婦科惡性腫瘤。電話：0315-3025705,E-mail：xique319@163.com。