腎移植手術后保肝藥物對環孢素血濃度的影響

王羽，謝經，喬小云

(1.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥劑科，南京 210008；2.南京醫科大學藥學院臨床藥學專業，南京 210029)

腎移植手術后保肝藥物對環孢素血濃度的影響

王羽1，謝經2，喬小云1

(1.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥劑科，南京 210008；2.南京醫科大學藥學院臨床藥學專業，南京 210029)

目的 探討腎移植手術后患者合并使用保肝藥與環孢素(CsA)治療窗濃度的關系。方法采用均相酶擴大免疫分析(Em it)法,對手術后常規服用CsA的56例腎移植患者進行血藥濃度測定,按手術后是否合并使用保肝藥及保肝藥的種類進行分組統計和分析。結果腎移植受者手術后合并使用保肝藥的比例為85.71%。除還原型谷胱甘肽外,使用保肝藥和未使用保肝藥兩組間的CsA濃度差異有統計學意義(P<0.01);保肝藥不同種類之間比較CsA濃度差異無統計學意義(P>0.05)。結論腎移植手術后使用的大多數保肝藥物會影響CsA的血濃度。

環孢素；保肝藥物；移植,腎；血藥濃度

環孢素(cyclosporin A,CsA)是一種強效的免疫抑制藥［1］,目前廣泛用于器官移植手術后的抗排斥反應和某些自身免疫性疾病的治療,該藥物在發揮藥效的同時,表現出明顯的藥動學個體差異以及狹窄的治療窗［2-4］,同時由于藥物相互作用導致的不良反應也十分常見,主要是與劑量相關的腎毒性、肝毒性等［5-6］。筆者收集了南京大學醫學院附屬鼓樓醫院2011年1月～2012年4月共56例行腎移植手術后患者資料,對合并使用保肝藥物對CsA 血濃度的影響進行回顧性分析,以期為臨床合理使用CsA提供參考。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 VIVA-E臨床化學分析儀(德國Dade Behring inc公司)；高速離心機(Abbott laboratories公司)；WH-2微型漩渦混合儀(上海滬西分析儀器廠有限公司)；微量移液器(德國Eppendorf公司)。

1.2 試藥 Emit CsA試劑盒(批號:6R081ul-Z4, 6R081ul-A1A,6R081ul-A5)；CsA質量控制試劑盒(批號:8890)；CsA定標液(批號:6R349ul-24A)；CsA樣本前處理液(批號:6R459ul-A1A,6R459ul-A4),以上試藥均為德國Dade Behring inc公司生產。

2 方法

2.1 病例 回顧性分析2011年1月～2012年4月因慢性腎功能不全、慢性腎衰竭引發尿毒癥行“同種異體腎移植術”患者,共56例,其中男50例,女6例,年齡16～57歲,平均(37.23±8.44)歲。

2.2 治療方案 56例腎移植患者手術后均采用CsA (諾華制藥有限公司,批準文號:國藥準字H20090496)+霉酚酸酯(商品名:驍悉,羅氏制藥有限公司,批準文號:國藥準字H20031240)+潑尼松(上海信誼藥廠有限公司,批準文號:國藥準字H31020675)三聯免疫抑制治療方案。于手術后第3天開始口服潑尼松80 mg,每隔2 d遞減10～20 mg,直至30 mg劑量維持半年,半年或1年后改為15 mg·d-1,維持劑量10 mg·d-1；霉酚酸酯于手術后第2天開始口服1 500 mg·d-1,維持用藥；CsA于手術后第3天開始口服,初始劑量為8 mg·kg-1·d-1,每天服用2次,早晚各1次,一般1個月后,每2周減量1 mg·kg-1·d-1,至3～5mg·kg-1·d-1維持,并根據CsA血濃度及臨床情況及時調整劑量。

2.3 血樣的采集與處理 手術后患者連續服用CsA 3 d后進行靜脈采血,達到穩態濃度前每2 d測定1次,1個月內每周監測1次,2～6個月內每2周監測1次,半年以上定期監測。于服藥前和服藥后2 h靜脈采血1 m L,抽血時間誤差<10 min,肝素抗凝處理。所測濃度分別為谷濃度(C0)和峰濃度(C2)。

2.4 測定方法 取上述全血血樣或質量控制品(質量控制品化凍平衡至室溫),輕搖混勻后分別吸取100μL,加入前處理液300μL,置微型旋渦混合儀上混合30 s以上,使混合后溶液顏色均勻一致,室溫下靜置2 min,放入高速離心機中,以11 000 r·min-1速度離心10 min,將上清液傾入樣本杯中,放入VIVA-E臨床化學分析儀中測定。測定過程中的質量控制均符合標準。

2.5 統計學方法 樣本數據的統計分析采用SPSS13.0版軟件包,最終數據以均數±標準差(±s)表示,組間比較用t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 腎移植手術后使用保肝藥物的情況 56例腎移植術接受者中,48例使用了保肝藥物,占85.71%；8例未使用保肝藥物,占14.29%。可見,患者實行腎移植手術后,大部分情況下會采用保肝藥物進行保肝治療,以盡量降低CsA對肝臟的損害。

3.2 腎移植手術后常用保肝藥物的種類構成 腎移植受者手術后常用的保肝藥物有還原型谷胱甘肽注射液(38例,67.86%),復方甘草酸苷(注射液24例, 42.86%；片劑14例,25.00%),多烯磷脂酰膽堿(注射液12例,21.43%；膠囊4例,7.14%),異甘草酸鎂(10例,17.86%),水飛薊素(2例,3.57%)等。

3.3 腎移植手術后使用保肝藥物與CsA之間的關系 患者手術后服用CsA,血藥濃度達穩態后,階段性使用保肝藥物。使用保肝藥物前后監測CsA血濃度(C0、C2)。主要探討腎移植手術后較常用的保肝藥物,包括還原型谷胱甘肽、復方甘草酸苷、多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂與CsA濃度之間的關系,見表1。篩除合并使用兩種及兩種以上的保肝藥物期間測定的血藥濃度數據。

表1 使用保肝藥物前后CsA血濃度比較 ng·mL-1,±s

表1 使用保肝藥物前后CsA血濃度比較 ng·mL-1,±s

與本組使用后比較,*1P<0.05

組別與時間例數C0C2還原型谷胱甘肽注射液組38使用前238.61±77.41 896.61±269.62使用后200.03±57.64 825.51±164.69復方甘草酸苷注射液組24使用前149.68±57.94*1730.02±174.15*1使用后262.68±93.37 1 156.22±312.67復方甘草酸苷片組14使用前108.53±21.73*1695.89±126.52*1使用后258.50±100.18 999.51±178.65多烯磷脂酰膽堿注射液組12使用前86.27±11.75*1599.07±258.57*1使用后248.51±36.93 1 088.00±104.74異甘草酸鎂組10使用前106.17±14.78*1737.14±146.98*1使用后261.58±65.25 1 038.15±143.45

還原型谷胱甘肽注射液與其他保肝藥物之間的CsA治療濃度差異有統計學意義(P<0.05),其他保肝藥物之間兩兩比較CsA治療濃度差異無統計學意義(P>0.05)。

4 討論

合并用藥方案的選擇一定程度上與醫師的用藥習慣和治療經驗有關,但臨床用藥更大程度上還要考慮患者手術后的病理和生理狀況,例如腎移植手術后早期多使用注射劑,如還原型谷胱甘肽注射液、復方甘草酸苷注射液等,藥物直接通過靜脈途徑進入體內,可以迅速分布,發揮治療作用,而在手術后晚期患者基本生理功能逐漸恢復,可采用口服給藥,多使用片劑,如復方甘草酸苷片等。

腎移植受者手術后,進行保肝治療具有階段性,在服用CsA期間,患者先后可能使用不同的保肝藥物,而不同保肝藥物在使用和不使用期間CsA的治療濃度是有變化的［7］。

使用還原型谷胱甘肽注射液期間CsA的濃度略低于不使用期間CsA的濃度,但兩者之間差異無統計學意義(P>0.05)。經檢索查新,筆者尚未見國內有關還原型谷胱甘肽注射液與CsA相互作用的文獻報道,其對CsA濃度的影響有待進一步研究。CsA主要經肝臟細胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)酶代謝。本研究發現,除還原型谷胱甘肽注射液外,其他保肝藥物均會影響肝臟CYP酶系,主要抑制CYP450的同工酶CYP2E1和CYP3A的活性。多烯磷脂酰膽堿對肝藥酶CYP2E1有抑制作用［8］,復方甘草酸苷注射液、復方甘草酸苷片和異甘草酸鎂為臨床常用的甘草酸類保肝藥物,研究表明,其主要成分甘草酸二銨可抑制肝臟CYP2E1和CYP3A活性［9］。因此使用上述保肝藥物后會影響CsA在體內的代謝,導致CsA血濃度升高。

藥物間相互作用最重要的機制是藥物對肝臟CYP酶系［10］的影響,CYP1A2、CYP3A4、CYP2E1是其中3種主要代謝酶,是造成藥物間相互作用的重要原因,提示腎移植患者在合并用藥時,應關注其對CsA血濃度的影響,以期保證免疫抑制效果,減少不良反應和排斥反應。

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DOI 10.3870/yydb.2014.01.034

R975.5;R979.5

A

1004-0781(2014)01-0113-03

2013-04-29

2013-08-22

王羽(1976-),女,遼寧鳳城人,主管藥師,碩士,從事醫院藥學工作。電話：(0)13770939137,E-mail：glyy.wangyu@aliyun.com。