通用技術文件格式的申報資料中制劑主要研究信息匯總表的撰寫

許真玉，蔣 煜（國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心，北京 100038）

為了統一不同國家和地區對藥品注冊申報資料的格式要求與技術要求，人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）起草了注冊申報資料的通用技術文件（Common technical documents，CTD）[1]。目前，美國、日本、加拿大、澳大利亞、歐盟、世界衛生組織等國家與組織均已推薦采用CTD格式提交藥品注冊申報資料。為了提高我國藥品研發的質量和水平，逐步實現與國際接軌，原國家食品藥品監督管理局于2010年9月發布了《關于按CTD 格式撰寫化學藥品注冊申報資料有關事項的通知》[2]（簡稱《通知》），在ICH的CTD基礎上，結合我國藥物研發的實際情況，制訂并頒布了《化學藥品CTD格式申報資料撰寫要求》，鼓勵國內注冊申請人在進行化學藥品注冊分類3、4、5和6的生產注冊申請時，按照CTD格式整理提交藥學部分申報資料。在《通知》發布至今的3年多時間里，已有越來越多的注冊申請人按照CTD 格式整理提交注冊申報資料。在“通知”中規定的我國CTD格式申報資料中，主要研究信息匯總表是一份非常重要的文件，相當于ICH 的CTD 文件模塊2 的質量部分概要（Quality overall summary）[3]。筆者在日常的技術審評工作中發現，國內注冊申請人提交的主要研究信息匯總表存在較多問題。現結合日常技術審評工作經驗，以及國內注冊申請人的制劑CTD格式申報資料主要研究信息匯總表的提交情況，對該份文件的總體要求和目前存在問題較多的部分模塊的撰寫進行討論分析，希望引起國內注冊申請人的關注，不斷提升主要研究信息匯總表的提交質量。

1 制劑CTD 格式申報資料主要研究信息匯總表的總體要求

CTD 格式申報資料主要研究信息匯總表是采用簡明、結構化方式的文件，對藥物研發信息進行全面的總結，體現研究邏輯和研究過程，呈現產品質量控制體系。在撰寫主要研究信息匯總表時，需要遵守以下基本要求。

1.1 信息的一致性

主要研究信息匯總表作為注冊申報資料中的文件之一，其各項內容和數據均來源于注冊申報資料，必須與注冊申報資料保持一致。

1.2 格式的固定性

“通知”中列出了主要研究信息匯總表的統一格式，匯總表的目錄、項目、編號等都不能隨意更改。對于某些注冊申請品種，即便主要研究信息匯總表的某些項目沒有相關內容，也需注明“無相關內容”或“不適用”，而不能隨意刪除該項目。統一的格式要求有利于規范文件的撰寫，有利于各方的溝通和討論，有利于避免遺漏或誤解。例如，對于某些固體口服制劑，“2.3.P.2.5 相容性”模塊下無相關內容，這時可注明“無相關內容”或“不適用”，但不能刪去“2.3.P.2.5 相容性”模塊。

1.3 內容的關鍵性

主要研究信息匯總表是對藥物研發信息和注冊申報資料的總結，是對藥物整個質量控制體系中關鍵內容的呈現，需要注意突出重點。主要研究信息匯總表中每個項目的撰寫，需要呈現該項目的研究思路、主要研究方法、關鍵研究數據和研究結論，完整、具體的研究資料可以在注冊申報資料中體現，而不必在主要研究信息匯總表中體現。

2 制劑CTD 格式申報資料主要研究信息匯總表部分模塊的撰寫要求與示例

制劑CTD格式申報資料主要研究信息匯總表共包含7個模塊，每個模塊又包含若干個小模塊。在“通知”中，對每個模塊的填寫內容進行了詳細的說明，這里結合日常的審評工作，對幾個重要的、也是注冊申請人撰寫問題比較多的幾個模塊進行討論。

2.1 “2.3.P.2 產品開發”模塊

“2.3.P.2 產品開發”模塊包括處方組成、制劑研究、生產工藝的開發、包裝材料/容器、相容性等5個小模塊。現對部分容易出現問題的模塊進行討論。

2.1.1 目標產品質量概況。在具體撰寫上述5個小模塊前，建議首先概述在研產品的研發目標。在ICH“Q8 藥品研發”中，提出了目標產品質量概況（QTPP）[4]的概念，是指為了保證實現藥品預期的質量可控性要求和安全性、有效性要求，而對藥品質量特性作出的前瞻性概述，是整個藥品研發的設計基礎。對于注冊分類3～6類化學藥品，QTPP就是基于對被仿制產品（原研品）的質量屬性的全面分析而預先設定的在研產品開發目標。產品開發模塊的5個方面的研究，都將圍繞產品開發目標進行。所以，在“2.3.P.2 產品開發”項下，建議首先簡述產品開發目標，以統領這個模塊下的各部分內容。

2.1.2 “2.3.P.2.2.1 處方開發過程”。制劑處方開發研究可以按照國家食品藥品監督管理總局（CFDA）頒布的相關指導原則進行，如《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》[5]等。在主要研究信息匯總表中的這一模塊下，需要簡述處方的研發過程和確定依據，列表說明不同開發階段（小試、中試、大生產）處方組成的變化、原因以及支持變化的驗證研究。

很多注冊申請人在撰寫這部分時，比較關注不同開發階段處方組成變化的列表分析，但容易忽略處方研發過程小結，缺失比較嚴重。實際上，處方研發是整個產品研發的基礎，也是實現產品開發目標的基礎，直接體現出注冊申請人對在研產品的整體認知水平和控制能力，以及對產品研發目標的執行情況。處方研發小結應該清晰地反映注冊申請人處方研究的整體思路和試驗設計，突出重點考察指標和重要試驗結果，全面展示處方形成過程和依據。

以某普通片劑為例，處方研發小結如下：參考原研產品說明書，結合原輔料相容性試驗情況，選擇了輔料的基本種類；參考原研產品片質量和片劑大小、以及各輔料常用量，確定了輔料用量范圍；以×××為考察指標，對×××的種類和用量進行了比較篩選，對×××個處方進行了研究，以原研產品為已上市對照品，結果顯示×××，根據以上研究確定了初步的處方；在以上研究基礎上，進行了影響因素穩定性考察，與原研產品進行了全面質量對比，進行了放大生產研究，批量放大過程中對×××的用量進行了微調，確定了最終的處方。

2.1.3 “2.3.P.2.3 生產工藝的開發”。制劑處方開發研究可以按照CFDA頒布的相關指導原則進行，如《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》[6]等。在主要研究信息匯總表中的這一模塊下，需要簡述生產工藝的選擇和優化過程，列表說明從小試到中試直至放大生產過程的變化（包括批量、設備、工藝參數等的變化）及相關的支持性驗證研究。

同“2.3.P.2.2.1 處方開發過程”一樣，很多注冊申請人在撰寫這部分時，比較關注不同開發階段工藝變化的列表分析，而容易忽略工藝選擇優化過程小結，缺失比較嚴重。實際上，生產工藝的開發和處方開發是密不可分的兩部分研究內容，生產工藝的開發同樣是整個產品研發的基礎，是實現產品開發目標的基礎。工藝研發過程小結，應該清晰地反映注冊申請人工藝研究的整體思路，通過研究分析重點試驗及試驗結論，展示生產工藝確定過程及其依據。這部分研究工作的設計和實施也能夠充分體現注冊申請人對生產工藝、生產過程控制的理解，反映注冊申請人對研發目標的執行情況。

以采用濕法制粒壓片工藝的某片劑為例，工藝研究小結如下：根據原研產品說明書中×××等輔料信息，結合原料藥×××等理化性質，同時結合自身生產經驗和生產設備等情況，選擇濕法制粒壓片工藝進行了研究；小試研究時，在×××試驗基礎上，結合生產經驗，確定了×××等生產工序的參數控制；根據小試工藝研究結果，結合生產設備的大生產經驗，進行放大生產研究，確定×××等生產工序的參數控制；對放大生產樣品的×××等主要質控項目進行了測定，與原研產品進行了比較研究，通過批內溶出度均一性、批間溶出度重現性以及與原研產品的溶出曲線比較初步考察放大生產工藝的穩定性，確定最終生產工藝。

2.2 “2.3.P.3 生產”模塊

“2.3.P.3 生產”模塊包括生產商、批處方、生產工藝和工藝控制、關鍵步驟和中間體的控制、工藝驗證和評價等5 個小模塊，這里對其中的關鍵步驟和中間體的控制、工藝驗證和評價2個小模塊進行討論。

2.2.1 “2.3.P.3.4 關鍵步驟和中間體的控制”。在這一模塊下，需要列出所有關鍵工藝步驟及其工藝參數控制范圍，簡述關鍵工藝步驟和工藝參數控制范圍的確定依據，簡述中間體的質量控制情況。

關鍵工藝參數（CPP）是指與產品關鍵質量屬性密切相關、一旦波動就會直接影響產品關鍵質量屬性的工藝參數[5]。關鍵工藝參數通過設計良好的工藝研究和工藝驗證確定，并要在商業生產過程中給予良好的控制，以確保能夠生產出合格的產品。

目前，很多注冊申請人在撰寫這一模塊時，最易出現的問題是缺乏對關鍵工藝步驟和工藝參數的總結和確定依據，簡單地將所有生產步驟和工藝參數都列為關鍵工藝步驟和工藝參數。這類問題的出現，表明注冊申請人還沒有真正掌握關鍵工藝步驟和工藝參數的內涵，對生產過程控制的理解和實施還存在較大缺陷。加強對這一模塊的理解和實施，有利于更好地保證生產過程的可控性。

例如，某片劑采用直接壓片工藝，通過工藝篩選研究和工藝驗證研究，擬定將總混步驟的混合時間和混合速度、壓片步驟的壓力和速度作為關鍵工藝步驟和工藝參數進行控制。在主要研究信息匯總表中，采用表格方式小結見表1。

表1 關鍵生產工藝步驟及工藝參數小結示例Tab 1 Example of summary for critical process steps and parameters

2.2.2 “2.3.P.3.5 工藝驗證和評價”。在這一模塊下，需要列出對生產工藝驗證情況的小結。對于無菌制劑，還需要列出對滅菌工藝驗證情況的小結。很多注冊申請人在撰寫這一模塊時，往往僅簡單地說明已進行了生產工藝驗證或者滅菌工藝驗證，而未對驗證情況進行總結，缺失比較嚴重。通常，生產工藝驗證和滅菌工藝驗證小結可從驗證工作設計思路，驗證樣品的基本信息，驗證工作的主要項目、取樣計劃、考察指標、控制標準、試驗結果，偏差分析，驗證結論等方面進行。

例如，對于采用濕法制粒壓片工藝的某普通片劑，其對生產工藝驗證情況進行小結如下：×××年×××月×××日至×××日在×××進行3批×××片（批號：×××，×××，×××）的工藝驗證，批量為×××片，對預混制粒工序（混合時間和混合均勻性）、烘干工序（不同烘干時間的水分檢測）、總混工序（混合時間、水分、堆密度和休止角）、壓片工序（壓片過程中片質量差異、硬度、溶出度、脆碎度的監測）、包衣工序（包衣后樣品的溶出度）、鋁塑包裝工序等工藝步驟進行驗證。結果顯示各工藝參數監測結果均符合要求，生產過程中無偏差，按照此工藝條件生產的3批樣品的各項檢驗結果符合要求。

例如，某注射液采用終端滅菌工藝，對滅菌工藝驗證情況進行小結如下：本品采用×××滅菌柜，滅菌工藝為×××，滅菌工藝驗證包括熱分布、熱穿透、生物指示劑試驗。驗證采用的樣品為×××，規格×××，×××包裝，裝載方式為×××，共設置×××個溫度探頭，分布位置為×××。空載熱分布試驗結果顯示冷點為×××，熱點為×××，各點溫度波動范圍為×××，各點與平均溫度之差最高為×××，符合×××的要求。滿載熱分布試驗結果顯示冷點為×××，熱點為×××，各點溫度波動范圍為×××，各點與平均溫度之差最高為×××，符合×××的要求。熱穿透試驗結果顯示F0值為×××，各點F0值波動范圍為×××，各點與平均F0值之差最高為×××，符合×××的要求。生物指示劑試驗采用×××菌，規格為×××，來源為×××，試驗結果為×××。

2.3 “2.3.P.5 制劑的質量控制”模塊

“2.3.P.5 制劑的質量控制”模塊包括質量標準、分析方法、分析方法的驗證、批檢驗報告、雜質分析、質量標準制定依據等6個小模塊，這里對其中2個小模塊進行討論。

2.3.1 “2.3.P.5.3 分析方法的驗證”。各項檢測方法的方法學驗證可以按照CFDA頒布的相關指導原則進行，如《化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則》[6]、《化學藥物雜質研究的技術指導原則》[7]等。在主要研究信息匯總表中的這一模塊下，需要逐項提供各檢測方法的方法學驗證總結。需要注意的是，既要對質量標準中收載項目的各項檢測方法的方法學進行驗證總結，也要對未列入質量標準但在質量研究或者穩定性研究中使用的各項檢測方法的方法學進行驗證總結。

有些注冊申請人在撰寫這一模塊時，在對檢測方法進行總結時，容易遺漏方法學研究中的一些重要內容，如有關物質檢查項容易遺漏專屬性、各個已知雜質的定位方法和定量方法等內容。采用表格的方式舉例某注射液對已知雜質A的方法學驗證小結見表2（如果存在多個已知雜質，可一并列表）。

表2 已知雜質方法學驗證小結示例Tab 2 Example of summary for validation of known impurity methodology

2.3.2 “2.3.P.5.5 雜質分析”。制劑雜質的來源包括活性成分引入的雜質，生產和貯藏過程中產生的降解雜質等，可以結合活性成分的制備工藝、結構特點、降解途徑、制劑的處方工藝、國內外藥典等參考文獻等，綜合進行雜質譜分析。在主要研究信息匯總表中，可以采用表格的方式對雜質譜分析結果進行小結，需要列明產品中可能含有的各種雜質的相關信息，包括雜質名稱、雜質結構、雜質來源、雜質控制限度、是否列出質量標準及其依據等。某片劑雜質譜分析示例見表3。

表3 雜質譜分析示例Tab 3 Example of impurities spectrum analysis

3 討論

主要研究信息匯總表是注冊申請人在全部藥學研究基礎上，對整體研究思路和研究內容的梳理，對關鍵研究信息和研究結果的匯總分析，既能夠反映注冊申請人的研究工作是否全面完整，也能顯示注冊申請人對整個產品關鍵控制點的認知和控制能力。本文結合日常技術審評工作經驗和注冊申請人制劑主要研究信息匯總表提交情況，對該文件總體撰寫要求和部分易出現問題的模塊，包括“2.3.P.2 產品開發”部分的“處方開發過程”和“生產工藝的開發”模塊，“2.3.P.3 生產”部分的“關鍵步驟和中間體的控制”和“工藝驗證和評價”模塊，“2.3.P.5 制劑的質量控制”部分的“分析方法的驗證”和“雜質分析”模塊進行了討論和示例，希望引起注冊申請人的關注，以不斷提升注冊申報資料的質量。

[1]ICH.The common technical document for the registration of pharmaceuticals for human use：quality-M4Q（R1）quality overall summary of module2module3：quality[EB/OL].（2002-09-01）[2014-04-15].http：//www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/CTD/M4_R1_Quality/M4Q_R1_.pdf.

[2]國家食品藥品監督管理總局.關于按CTD格式撰寫化學藥品注冊申報資料有關事項的通知[EB/OL].（2012-09-15）[2014-04-15].http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL0844/54391.html.

[3]ICH.The CTD triangle[EB/OL].（2002-09-01）[2014-04-15].http：//www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/CTD/CTD_triangle.pdf.

[4]ICH.Pharmaceutical development Q8（R2）[EB/OL].（2009-08-01）[2014-04-15].http：//www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q8_R1/Step4/Q8_R2_Guideline.pdf.

[5]國家食品藥品監督管理總局.化學藥物制劑研究基本技術指導原則[EB/OL].（2005-03-18）[2014-04-15].http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL1616/83417.html.

[6]國家食品藥品監督管理總局.化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則[EB/OL].（2005-03-18）[2014-04-15].http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL1616/83418.html.

[7]國家食品藥品監督管理總局.化學藥物雜質研究的技術指導原則[EB/OL].（2005-03-18）[2014-04-15].http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL1616/83416.html.