遼寧省原料藥生產企業新版GMP認證檢查缺陷分析與對策

張春蕾，劉智勇，田麗娟（.沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽 006；.遼寧省藥品認證中心，沈陽 0003）

原料藥的質量會直接影響到制劑的質量，確保原料藥的安全是保證藥品安全的基礎。按照《藥品生產質量管理規范（2010年修訂版）》（簡稱“新版GMP”）的要求組織生產，有利于提高原料藥的質量，保障藥品安全。新版GMP于2011年3月1 日起正式施行，其對原料藥生產企業的軟、硬件系統提出了更高的要求，同時也規定了明確的期限，即到2015 年12 月31日前所有原料藥生產企業必須通過新版GMP 認證[1]，逾期未達到要求的企業（車間）將不得繼續從事藥品生產。

截至2013 年10 月，我國共有原料藥生產企業1 761 家[2]，其中通過新版GMP認證的僅有333家（共核發420張證書）[3]，占企業總數的18.91%。大部分企業因經營狀況問題、重視程度不夠或處于改造中尚未申請認證。對于有能力實施改造的企業來說，盡快通過新版GMP認證是關系到企業生存發展的頭等大事。本文回顧性分析了遼寧省原料藥生產企業在新版GMP 認證檢查中發現的缺陷項目，并對所存在的缺陷項目進行了歸納、概括與分析，以為企業盡快通過新版GMP認證提供參考。

1 遼寧省原料藥生產企業實施新版GMP 認證情況概述

根據遼寧省藥品認證中心提供的新版GMP認證進程、企業認證現場檢查不合格項目情況等資料表明，2011 年3 月至2013年12月遼寧省共有12家非無菌原料藥生產企業（16個品種）申請新版GMP認證，經過技術審查和行政審批，12家企業均通過了認證（核發16張證書）。但在對這些企業進行認證檢查的過程中發現，共存在161個缺陷項目，其中嚴重缺陷0個、主要缺陷3個、一般缺陷158個。缺陷項目的具體分布情況見表1。

表1 遼寧省原料藥生產企業新版GMP認證檢查中的缺陷項目分布Tab 1 The distribution of defects items about the inspection of new GMP in API manufacturers in Liaoning province

由表1 可見，缺陷主要集中在質量控制與質量保證、文件管理、物料與產品等項目；其次為設備、確認與驗證、機構與人員等項目；產品發運與召回的缺陷項目較少；委托生產與委托檢驗、自檢等項目無缺陷項。

2 缺陷項目描述與分析

2.1 質量控制與質量保證方面

質量控制與質量保證是新版GMP中新增的章節，同時也是條款數目最多、規定最詳細的章節。大部分企業對該章節的要求理解不夠深入，疏于質量保證體系的建設，因此大都存在這方面的缺陷。缺陷項目主要集中在質量控制實驗室管理（21個）、供應商的評估（4個）和產品質量回顧分析（5個）等方面。質量控制與質量保證方面的主要缺陷項目概述及舉例見表2。

表2 質量控制與質量保證方面的缺陷概述及舉例Tab 2 Brief introduction and examples on the quality guarantee and quality control defects

2.2 文件管理方面

文件是質量保證系統的基本要素，做好文件管理有助于追溯每批產品的歷史情況和質量有關的情況。新版GMP對質量標準、工藝規程、批生產記錄、批包裝記錄等方面的內容均作了詳細的規定。此部分的31個缺陷項目主要集中在文件管理的原則（15 個）和批生產記錄方面（7 個）。文件管理方面缺陷項目概述及舉例見表3。

表3 文件管理方面的缺陷項目概述及舉例Tab 3 Brief introduction and examples on the document management defects

2.3 物料與產品方面存在的缺陷項目及分析

不同于制劑的生產，首先，原料藥生產工藝相對復雜，使用的原輔料種類較多，要做好原料藥生產的質量控制，就需要先做好原輔料的管理；其次，生產原料藥將使用大量溶劑，某些企業會通過回收溶劑來降低成本[4]；此外，不合格的中間產品或原料藥可以按要求進行返工和重新加工。統計發現的此章節的缺陷項目分布，也反映了原料藥生產的特點，主要有：（1）原輔料管理方面的缺陷，如：部分化工原料未進行鑒別檢查；分次購進的同一廠家同一批次的藥用乙醇，未分次進行取樣檢驗。（2）不合格中間產品和原料藥處理方面的缺陷，如：沒有回收溶劑定期檢查雜質和回收次數的相關規定。

2.4 確認與驗證方面

新版GMP在確認與驗證方面的規定更加完整，本部分的缺陷項目分布比較集中，主要可概述為：（1）清潔驗證考慮因素不完整，如：清潔驗證中采用紫外分光光度法測定化學殘留，未進行方法回收率試驗。（2）確認與驗證報告中考察數據不全面，如：水系統驗證報告中無取樣點布局圖；某型號震蕩篩確認報告中性能確認未將3批產品粒度檢查情況分別列出等。

2.5 廠房與設施設備方面

這部分的主要缺陷項目可歸納為以下4 個方面：（1）廠房設施設計的空間不足或區域劃分不合理，如：潔凈區內待檢區與內包室處于同一房間。（2）環境控制不符合要求，如：未對潔凈區內有壓差梯度要求的功能間規定壓差范圍；某原料藥車間潔凈區個別回風口密封不嚴。（3）量具、儀器儀表的量程精度和校準方面的缺陷，如：配液罐的溫度表量程過大，與實際生產需求不適宜；實驗用紫外分光光度計和旋光儀未經計量檢定即投入使用。（4）設備使用和清潔方面的缺陷，如：萬能粉碎機加料口清潔不徹底；工器具洗存間的容器具無清潔狀態標識等。

2.6 生產管理和質量管理方面

原料藥生產管理的檢查重點是生產操作和原料藥或中間產品的混合，同時也要注意控制污染和批次劃分；其次，新版GMP引入了質量風險管理、偏差處理、糾正和預防措施等管理理念，理解和應用起來需要提高成本和加強培訓。本部分的缺陷項目主要有：（1）生產操作方面，如：容器、設備或設施缺少必要的標識。（2）生產過程中容易產生污染和交叉污染，如：泮托拉唑鈉和奧沙拉嗪鈉合成車間同處一個生產廠房，生產線上反應罐及工器具均無明確區別性標識。（3）未有效開展偏差管理、糾正和預防措施、變更及風險管理等。

2.7 機構與人員方面

本部分的缺陷項目主要集中在：（1）企業質量管理人員數量相對不足。（2）藥品生產、質量相關的部分人員培訓效果不佳，現場模擬操作不熟練，此缺陷占本部分缺陷的65%。

3 遼寧省原料藥生產企業實施新版GMP的對策

從遼寧省前期的認證情況看，大部分原料藥生產企業都存在共性問題，如：廠房、設施設備不符合新版GMP的要求，沒有深刻理解新版GMP條款的要求和先進理念，質量管理體系有效性不足，培訓效果不佳等。下面將針對共性問題，結合原料藥的生產特點，提出改進對策。

3.1 深入理解新版GMP內容，全面貫徹質量風險管理和生產全過程管理的理念

新版GMP順應國際GMP的發展趨勢，引入了許多新的質量管理理念與措施，包括質量風險管理和生產全過程管理等。質量風險管理是指在整個產品生命周期中采用前瞻性或回顧性的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統過程[5]。藥品生產全過程管理是對生產全過程中可能出現的風險進行管理和控制，及時發現影響藥品質量的不安全因素，保證藥品的質量[6]。企業應深入理解新版GMP 內容，并在理解新理念的基礎上將其靈活地應用于生產活動中，全面貫徹質量風險管理和藥品生產全過程管理的理念，以科學和風險為基礎實施新版GMP，有效保證藥品質量始終處于受控狀態。

3.2 加強硬件系統的改造，推進新版GMP的實施

硬件系統的改造主要是對廠房和設施設備等基礎條件的改造，原料藥生產企業廠房和設施的改造應以最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯為目的。對比1998 年版GMP和新版GMP，并結合遼寧省前期認證情況，非無菌原料藥涉及的廠房和設施改造重點有：設計足夠空間的生產區和貯存區；合理設計和布局藥品包裝的車間或廠房；精制、干燥、粉碎、包裝等生產操作的暴露環境應按照D 級潔凈區的要求設置；不同級別潔凈區之間的壓差應當不低于10 Pa；產塵操作間應保持相對負壓或采用專門的措施；實驗室設計應符合預定的用途[5]。涉及的設備改造主要有：配備有適當量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表；企業在進行硬件改造時要立足現狀制訂整改方案、投入改造成本，更要著眼長遠發展，有效提高整改收益，力爭用銷售價格和市場銷量的增加、生產率的提高、缺陷率的降低來彌補改造成本[7]。

3.3 重視軟件系統的建設，建立有效的質量管理體系

軟件系統主要包括生產管理、技術管理、質量管理、廠房設施和設備管理、物料管理等五大系統[8]。原料藥生產企業軟件系統建設的重點有：有效開展物料供應商審計和評估；規范質量控制實驗室的管理；做好設備生產狀態標識和容器具專用標識，避免生產過程中產生污染和交叉污染；確保文件控制的有效性和可操作性，批生產記錄的內容應完整，達到“做你所寫，記你所做”；設備管理主要集中在使用、清潔和儀器校準方面；按要求進行原輔料管理和溶劑回收；有效開展偏差管理、糾正和預防措施、變更及風險管理等。

一個有效的質量管理體系是由組織機構、職責、程序、活動和資源等構成的完整系統[9]。原料藥生產企業要想達到新版GMP的要求，就必須明確部門職責和崗位職責、配備足夠的并有適當資質的生產和質量管理人員、完善質量管理文件、有效開展清潔驗證工作、重視變更和偏差管理、理解質量管理理念并用好質量管理工具來建立有效的質量管理體系。只有高度重視質量管理體系建設，將藥品生命周期相關的活動進行系統管理，藥品質量才能得到充分保證。

3.4 提高培訓的針對性和有效性，避免培訓流于形式

操作者的操作很大程度上決定著藥品的生產質量，為使操作者在生產中能按照標準操作規程熟練操作，培訓也是實施新版GMP的一個重要環節。有效的培訓可減少因操作不當而產生的認證檢查缺陷，調動員工的積極性，還可通過內部技術攻關來減少外部咨詢費用，實現企業全員參與質量管理。企業應有指定的部門和人員負責培訓管理工作，制訂培訓方案和計劃，對藥品生產、質量有關的所有人員進行持續的有針對性的培訓，包括理論、崗位職責、實踐技能方面的培訓，并定期評估培訓效果，避免培訓流于形式。

4 結語

GMP 認證不是目的，而是確保藥品質量安全的一種手段。未通過認證的企業應抓住機遇，深入理解新版GMP內容的要求，全面貫徹質量風險管理和生產全過程管理的理念，加強軟硬件系統的建設，提高培訓的針對性和有效性，早日通過新版GMP認證。已通過認證的企業應在日常生產中執行好新版GMP，最大限度地降低藥品生產過程中的風險，切實提高生產管理水平，持續穩定地生產出符合要求的藥品，提高原料藥的國際競爭力。

[1]國家食品藥品監督管理局.關于貫徹實施《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》的通知[EB/OL].（2011-02-25）[2014-03-20].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/59017.html.

[2]國家食品藥品監督管理總局.國家食品藥品監督管理總局數據查詢[EB/OL].[2014-03-20].http：//app1.sfda.gov.cn/datasearch/face3/dir.html.

[3]國家食品藥品監督管理總局.2013年10月各省新修訂藥品GMP認證企業進度情況[EB/OL].（2013-11-26）[2014-03-20].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0896/94476.html.

[4]夏振華，鄒立昌，顧毅駿.原料藥生產的GMP 問題[J].中國藥業，2008，17（6）：12.

[5]衛生部.藥品生產質量管理規范：2010年修訂版[S].2011-01-17.

[6]王丹.新版GMP體現了全員參與質量的理念[N].醫藥經濟報，2011-02-16（001）.

[7]劉樹林.無菌藥品生產企業實施2010 版GMP 的策略研究[D].天津：天津大學，2011：28-29.

[8]程旭.XX 制藥質量管理體系再造研究[D].蘭州：蘭州大學，2012：8-9.

[9]溫濤，董國明.符合新版GMP 要求的質量管理體系構建[J].首都醫藥，2012（2）：14.