正交設(shè)計法優(yōu)化布洛芬緩釋骨架片的處方工藝

祝俠麗，賈永艷，黃海英，杜艷龍（河南中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，鄭州 450008）

布洛芬為非甾體抗炎藥，主要用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎以及神經(jīng)痛、牙痛、痛經(jīng)等的治療[1]。近年來還發(fā)現(xiàn)該藥是有效的前列腺素合成酶抑制劑，具有較好的解熱、鎮(zhèn)痛作用，可用于感冒、發(fā)燒等，臨床應(yīng)用亦很廣泛；口服易吸收，1.2～2.1 h 血藥濃度達到峰值，但生物半衰期很短（1.8～2 h），需頻繁用藥（每日3～4次），因而進一步增加了該藥的胃腸道反應(yīng)，如腹脹、消化不良、惡心、嘔吐、腹瀉、消化道潰瘍等，甚至導(dǎo)致胃腸道出血[2]，同時也增加了對腎臟的損傷作用[3]。因此，有必要制備其緩釋制劑以減少其不良反應(yīng)[4]。目前，緩釋制劑劑型主要有片劑、微膠囊、微球、微粒、納米微囊微球等，其中緩釋骨架片制備工藝簡單、成本較低廉。布洛芬為水不溶性化合物，故筆者采用水溶性高分子材料羥丙甲纖維素（HPMC）為骨架材料，微晶纖維素（MCC）和乳糖為致孔劑，利用正交試驗設(shè)計對布洛芬緩釋骨架片的處方和工藝進行優(yōu)化，并以累積釋放百分率作為評價指標，以確定最佳處方。結(jié)果表明，該方法制備的布洛芬緩釋骨架片體外釋放度符合原國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標準[5]對緩釋片的要求。

1 材料

1.1 儀器

DP-30單沖壓片機（北京國藥龍立科技有限公司）；BS110型電子天平（上海精密儀器儀表有限公司）；PD-200C型片劑硬度計（上海黃海藥檢儀器有限公司）；D-800L 智能藥物溶出儀（天津大學(xué)無線電廠）；UV-2201型紫外-可見分光光度計（日本島津公司）。

1.2 藥品與試劑

布洛芬原料藥（浙江巨化集團公司制藥廠，批號：20110418，純度：≥98%）；60RT50 HPMC（山東瑞泰化工有限公司）；乳糖（天津市科密歐化學(xué)試劑開發(fā)中心）；MCC（華北制藥康欣藥業(yè)有限公司，批號：20040630）；磷酸二氫鉀（北京化工廠，批號：810328）、氫氧化鈉（天津市福祿化工試劑廠）等均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 布洛芬緩釋骨架片的處方篩選

以HPMC為緩釋骨架材料，制備布洛芬緩釋骨架片。由于其釋放速度取決于凝膠層的逐步溶蝕的速度，為加速其在2 h后的釋放，加入MCC 和水溶性的乳糖為致孔劑，以硬脂酸鎂為潤滑劑，90%的乙醇溶液為黏合劑，片重300 mg，每片含布洛芬約192 mg。

2.2 布洛芬含量測定方法考察[6]

精密稱取布洛芬原料藥5 mg，置于50 ml 量瓶中，加pH 7.2 磷酸鹽緩沖溶液溶解并定量稀釋制成質(zhì)量濃度為1、2、4、6、8、10 μg/ml的系列標準溶液，以pH 7.2磷酸鹽緩沖溶液為空白，于222 nm 波長處分別測定其吸光度值，以吸光度（y）為縱坐標、質(zhì)量濃度（x）為橫坐標進行線性回歸，得回歸方程為：y＝0.066 4x+0.093 6（r＝0.999 6）。結(jié)果表明，布洛芬檢測質(zhì)量濃度的線性范圍為1～10 μg/ml。將2、6、10 μg/ml的標準溶液于室溫放置，分別于同日內(nèi)測定5 次，結(jié)果日內(nèi)RSD 分別為0.72%、0.50%、0.34%（n＝5）；每日測定1 次，連續(xù)測定5 d，結(jié)果日間RSD分別為1.56%、1.22%、0.60%（n＝5）。按處方量的80%、100%、120%稱取布洛芬原料藥適量，分別加處方比例的輔料，以pH 7.2磷酸鹽緩沖溶液溶解定容，制成質(zhì)量濃度分別為6.4、8.0、9.6 μg/ml的樣品溶液，過濾后于222 nm波長處測定吸光度，計算回收率，結(jié)果各質(zhì)量濃度樣品溶液的回收率分別為98.65%、99.02%、100.05%，RSD 分別為1.04%、0.62%、0.58%（n＝5）。

2.3 體外釋放度方法考察[7]

以釋放度測定法[2010年版《中國藥典》（二部）附錄ⅩD]第一法（籃法）裝置，釋放介質(zhì)為pH 7.2 磷酸鹽緩沖溶液900 ml，轉(zhuǎn)速為100 r/min，溫度為37 ℃，依法操作，考察24 h 內(nèi)的體外釋放度。樣品溶液經(jīng)濾過后用pH 7.2磷酸鹽緩沖溶液稀釋，搖勻，作為供試品溶液，照分光光度法于222 nm 波長處測定其吸光度，并代入標準曲線方程計算含量，再計算累積釋放百分率。

2.4 正交設(shè)計優(yōu)化處方與工藝

影響片劑制備的因素較多，且各個因素之間又有一定的內(nèi)在聯(lián)系，為優(yōu)化制備工藝，利用均勻試驗設(shè)計對片劑處方組成和制備條件等因素進行優(yōu)化[8]。在預(yù)試驗的基礎(chǔ)上，以2、4、6 h的累積釋放百分率為考察指標，選擇對緩釋骨架片釋放百分率影響顯著的3個因素：HPMC、MCC在處方中的用量及片劑的硬度為考察對象，每個因素取3個水平進行考察。正交試驗因素水平見表1，按正交試驗設(shè)計L9（34）安排試驗方案，結(jié)果見表2，極差分析見表3，方差分析見表4。

表1 正交試驗因素水平Tab 1 Factors and levels of orthogonal test

表2 正交試驗方案與結(jié)果分析Tab 2 Design and results of orthogonal test

表3 正交試驗結(jié)果極差分析Tab 3 Results of extreme difference analysis of orthogonal test

表4 正交試驗結(jié)果方差分析Tab 4 Results of variance analysis of orthogonal test

根據(jù)原國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標準的要求，布洛芬緩釋片的釋放百分率應(yīng)符合：在0～2 h 釋放百分率小于標示量的10%；0～4 h 累積釋放百分率為標示量的25%～55%；0～6 h累積釋放百分率為標示量的50%～80%。由表2結(jié)果顯示，0～2 h的累積釋放百分率占標示量的百分含量的值越低，緩釋效果越好。所以，本研究以均勻試驗設(shè)計各因素為自變量（x），0～2 h的累積釋放百分率為主要指標（y），并以4、6 h的累積釋放百分率兩個指標為輔進行考察。結(jié)果表明，對處方的影響大小依次為B＞C＞A，綜合考慮4 h 和6 h 的累積釋放百分率，最終確定最佳處方為A2B2C3。

2.5 驗證試驗

按照均勻試驗設(shè)計所得最佳處方制備布洛芬緩釋骨架片3 批。取布洛芬32 g、HPMC 6.0 g、MCC1.5 g 及乳糖6.0 g，粉碎，分別過80目篩。按各自處方量稱取上述原輔料，在研缽中混合，過40 目篩混合3 次，加90%的乙醇溶液制成適宜的軟材，過16 目尼龍篩制濕顆粒，于55～60 ℃的烘箱中烘干（約1 h），過16 目尼龍篩整粒，加硬脂酸鎂4.5 g 混合均勻，壓片，硬度為80 N。按照“2.3”項下方法進行體外釋放度考察，以累積釋放百分率對時間作圖描繪布洛芬緩釋骨架片體外釋放曲線，結(jié)果見圖1。

圖1 3批布洛芬緩釋骨架片體外釋放曲線Fig 1 Release curves of 3 batches of Ibuprofen sustained-release matrix tablets in vitro

由圖1結(jié)果顯示，本試驗制備的布洛芬緩釋骨架片具有明顯的緩釋效果，在0～2 h內(nèi)累積釋放百分率小于10%，釋放完全大概需要24 h；3批樣品各時間點累積釋放百分率的RSD均小于1%，說明批間差異較小、重現(xiàn)性良好。采用一級動力學(xué)方程及Higuchi方程對3批布洛芬緩釋骨架片的體外釋放規(guī)律進行數(shù)學(xué)模型擬合，結(jié)果見表5。

表5 布洛芬緩釋骨架片的體外釋放模型擬合Tab 5 Fitted release model of Ibuprofen sustained-release matrix tablets in vitro

由表5結(jié)果顯示，所制備的布洛芬緩釋骨架片的釋放更符合Higuchi過程（r＞0.980 0）。

3 討論

布洛芬原料藥為小的塊狀結(jié)晶，可壓性較差，而片劑中主藥含量又較大，約200 mg，因此除了選擇可壓性好的賦型劑如MCC、乳糖以外，需特別注意壓片過程中壓力的選擇。本試驗中緩釋片的質(zhì)量對壓力較敏感，當(dāng)壓力較小、平均硬度為70 N時藥物釋放較快；當(dāng)增大壓力，釋藥速度減慢；如繼續(xù)增大壓力、硬度提高至100 N時，與90 N時的藥物釋放情況無明顯差別，但在壓片過程中容易出現(xiàn)裂片現(xiàn)象。此外，其他工藝條件如高分子緩釋材料溶液與原輔料的混合時間、溶媒量、顆粒干燥溫度、干燥時間及輔料質(zhì)量、黏度等均可能對緩釋片體外釋藥速度產(chǎn)生影響。

水凝膠骨架片劑具有優(yōu)良的生物相容性和極好的重現(xiàn)性及緩控釋性能[9]，在藥劑方面的應(yīng)用備受關(guān)注。本試驗以在水中幾乎不溶的布洛芬為模型藥物，以濕法制粒對布洛芬水凝膠骨架片藥物釋放影響因素進行了探索。通過均勻試驗設(shè)計法，對布洛芬緩釋骨架片的制備及工藝進行研究，并確定最佳工藝。本試驗研制的布洛芬緩釋骨架片成型性好，體外釋放符合擬定的釋藥速度要求，是對工藝優(yōu)化設(shè)計等方面的有益的探索。由正交試驗可見，片劑硬度對該緩釋骨架片影響最大。由釋放度結(jié)果可見，布洛芬緩釋骨架片具有緩釋作用，達到了《中國藥典》關(guān)于布洛芬緩釋片的要求，釋放度重現(xiàn)性良好，且釋放規(guī)律較好地符合一級動力學(xué)方程，屬于溶蝕釋藥機制[10]，但該緩釋片體內(nèi)釋放、吸收等情況還有待進一步研究。

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