雙相釋藥系統的研究進展

張櫻子，方 松，樊榮丹，2，陳 鷹#（.廣州軍區武漢總醫院藥劑科，武漢 430070；2.湖北中醫藥大學藥學院，武漢 430065）

目前，國內外緩控釋制劑的研究已經較為成熟，緩控釋制劑的優勢在于能在較長時間內維持體內藥物有效濃度，降低藥品不良反應，提高患者用藥的依從性，但是緩控釋制劑較普通制劑也有不足之處，如釋藥緩慢、起效慢等[1]。近年來，國內外開始研制一種具有兩個不同釋放相的雙相釋藥系統（Biphasic drug delivery system），也稱雙釋放制劑，以期同時實現速釋和緩釋、雙相控釋、速釋和定時釋放的作用。本文就近幾年來雙相釋藥系統在該領域的研究進展作一綜述。

1 資料來源與方法

以“雙相釋藥”“雙脈沖釋藥系統”等為關鍵詞，檢索中國知網的中國學術期刊網絡出版總庫、中國博士學位論文全文數據庫、中國優秀碩士學位論文全文數據庫、中國重要會議論文全文數據庫、國際會議論文全文數據庫2008－2013年關于雙相釋藥系統的研究文獻。

2 雙相釋藥系統的特點

2.1 調節藥物的累積釋放度，發揮長效作用

如治療慢性支氣管炎的巖白菜素雙層片[2]，其中一層為快速釋藥層，另一層為控釋骨架層或緩釋層。緩釋層骨架材料選用羥丙基甲基纖維素（HPMC K4M），緩釋層與速釋層用量比為2 ∶1，速釋載體選用微晶纖維素。結果發現，與速釋部分和緩釋部分比較，巖白菜素雙層片在水中10 min～2 h 的累積釋放度在34.66%～49.36%，到10 h 時仍為95.13%，發揮了長效作用。

2.2 減少副作用、減輕胃腸道刺激

如孫衛東等[3]研制的鹽酸右哌甲酯雙釋放膠囊，在載藥丸芯中添加崩解劑。經體內試驗表明，其速釋部分在短時間內開始釋放，血藥濃度達到第1 個峰值；經過約2.5 h 之后，藥物開始第2次釋放，產生第2個血藥濃度峰值。每天上午10點服藥1 次即可產生兩次藥物釋放，相對于多次給藥，減少了產生副作用的機會，減輕了多次給藥帶來的胃腸道刺激。

2.3 提高生物利用度

王慧穎等[4]研究的鹽酸普羅帕酮速緩雙層微丸，1 個劑量的藥物分散在多個微型隔室中，口服后與胃腸道黏膜的接觸面積增大，從而提高了藥物的生物利用度。

2.4 多種成分協同作用

與單層片比較，雙層片可以使幾種成分協同發揮作用[5]。如廖正根等[6]研制的桂枝茯苓骨架緩釋雙層片，經體外釋放試驗研究表明，該雙層片在pH 6.8的磷酸鹽緩沖液中苦杏仁苷、芍藥苷和丹皮酚分別在2、4、10 h 后的釋放度均為20%～40%、40%～60%、75%～95%，與原劑型桂枝茯苓膠囊比較，雙層片的多種成分可同時釋放且具有明顯的緩釋效果。

3 雙相釋藥系統的制劑技術

目前研制的口服雙相釋放制劑根據其釋放特點可分為速釋-緩釋型、雙相控釋型、速釋-定時釋放型，就其分類、制備方法、技術概括如下。

3.1 速釋-緩釋型

3.1.1 雙層片。朱舟等[7]研究了復方三生雙層片的制備工藝。其采用濕法制粒壓片法，將緩釋顆粒及速釋顆粒中各拌入適量硬脂酸鎂，分別裝于多功能旋轉式壓片機的2 個加料斗中，調節壓力約5 kg/cm2壓片，每片含烏頭堿30 μg，緩釋與速釋層藥物比例為6 ∶4。經體外釋放試驗結果表明，在pH 6.8的磷酸鹽緩沖液中，復方三生雙層片速釋層在水中30 s即完全崩解，緩釋層在水中可持續釋放達12 h。含速釋部分的雙層片與緩釋片相比，前者15 min的釋放度為34%左右，后者為7%左右。

3.1.2 雙釋放膠囊。如任峰曉等[8]研制的鹽酸多西環素雙釋放膠囊，制備方法：（1）載藥丸芯：將藥物與微晶纖維素過80目篩后混勻，加入HPMC溶液制成軟材；采用擠出滾圓法制得載藥微丸。（2）速釋微丸：將包衣液（HPMC、聚乙二醇、二氧化鈦加入水中即得）用噴槍給載藥丸芯包衣，干燥。（3）緩釋微丸：將緩釋層包衣液（取95%的乙醇加入聚丙烯酸樹脂、聚乙二醇、聚山梨酯80 溶解至澄清，加入滑石粉混合即得）用噴槍給緩釋微丸包衣，干燥。（4）雙釋放膠囊：最后將速釋微丸和緩釋微丸按5∶2分別填充入膠囊即得。經體外釋放試驗表明，該雙釋放膠囊在pH 1.1 的鹽酸鹽緩沖液750 ml 中2 min 的累積釋放度約為75%，隨后平緩釋放，2 h時仍為77%，然后在pH 6.0的磷酸鹽緩沖液中4 h的累積釋放度達100.2%。

3.2 雙相控釋型

北美武田公司開發了右旋蘭索拉唑雙相控釋膠囊，其制備方法是在同粒膠囊中填充兩種包有不同pH 敏感的腸衣材料的微丸，使其在小腸的近端和遠端釋放藥物，延長藥物在體內的滯留時間，達到緩釋目的。Beagle 犬體內藥動學實驗表明，雙相控釋膠囊吸收迅速，首個吸收峰出現在給藥后1～2 h，其獨特的第2個吸收峰出現在給藥后4～5 h；相比于其單次釋藥制劑，右旋蘭索拉唑雙相控釋膠囊釋藥時間更長，可在不改變cmax的前提下獲得更高的藥-時曲線下面積（AUC），且平均表觀滯留時間為5.6～6.4 h，而其單次釋藥制劑的平均表觀滯留時間為2.8～3.2 h[9]。

3.3 速釋-定時釋放型

3.3.1 脈沖控釋雙相釋藥。謝齊昂等[10]研究的酒石酸唑吡坦雙脈沖控釋微丸，制備方法：（1）將羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）和藥物用擠出滾圓法制備載藥丸心。（2）用流化床技術在載藥丸心表面以羥丙甲纖維素（Pharmacoat 606）加載乳糖進行包衣，光潔化表面。（3）用乙基纖維素水分散體（Surelease E-7-19040）進行控釋包衣制備成單脈沖微丸，單脈沖微丸表面以Pharmacoat 606 加載藥物后進行薄膜包衣，制備成雙脈沖微丸。第一、第二脈沖劑量比為5 ∶2。經體外釋放試驗表明，在水中，第一脈沖劑量在30 min 左右釋藥完全，遲滯時間約150 min，第二脈沖劑量約在45 min 內釋藥完全。

3.3.2 雙脈沖多相釋藥。李長軍等[11]研究的鹽酸維拉帕米雙脈沖多相釋藥杯形片，該制劑由3 部分組成，制備方法：（1）多層片芯采用直接壓片法制備。速釋層：鹽酸維拉帕米（VH）67%（m/m），聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）；緩釋層：VH 40%，HPMC K100M，HPMC E5，乳糖；微晶纖維素層：微晶纖維素。（2）杯形片的制備：將乙基纖維素（EC 100 cp）作為包衣外層，填充至淺凹沖膜中，輕壓形成粉底層；將片芯置于粉底層的中央，輕壓保證片芯和EC 100 cp 杯體部分齊平，再加上處方量的HPMC K4M 或HPMC K15M、HPMC E5、PVP K30、微晶纖維素和乳糖粉末作為頂層，直接壓片，即得。杯型片的結構圖見圖1。

圖1 杯型片的結構圖

上述方法制備的片芯可分為三層片芯（速釋含藥層、微晶纖維素層及緩釋含藥層）及四層片芯（四層片芯的結構圖見圖2）。片芯釋藥-時間曲線表明，在水中，三層片芯在4～5 h時滯后脈沖釋放，隨后維持約12 h 緩釋，釋放呈脈沖控釋雙相釋藥；四層片芯在4～5 h 時滯后快速釋放，隨后維持12 h 的緩釋，最后達到第2次快速釋藥，釋放呈雙脈沖多相釋藥。

4 口服雙相釋放制劑的體內外評價

4.1 體外評價

圖2 四層片芯的結構圖

4.1.1 體外評價方法。釋放度是口服緩釋制劑的基本評價指標，在2010年版《中國藥典》二部[12]中有明確的評價要求。但由于雙釋放制劑的雙相作用大多是通過延緩吸收而達到，所以其在胃腸道的全段均有吸收作用發生。體外釋放度的測定一般是模仿緩控釋制劑在胃腸道內的運轉狀態制訂的，試驗條件越接近體內胃腸道生理狀態，越能得出體內相關性好的釋放-吸收曲線。

4.1.2 釋放儀器的改進。大多數緩控釋制劑的釋放度測定使用槳法和籃法，但不能自動改變釋放介質pH，只能用人工的方法更換介質，操作繁瑣且分析結果不準確。Joshi A等[13]介紹了一種釋放度檢測儀器，即往復運動筒（Reciprocating cylinder），這個儀器的優點是設計了能改變釋放介質的裝置，可產生pH梯度變化，有效控制釋放介質pH。

4.1.3 實現藥物的非pH依賴。由于胃腸道pH的變化是一個逐漸變化、連續的過程，因此在試驗過程中如何更換介質以及改變介質pH時間間隔的確定成為一個難點。微環境pH調控技術是在口服緩控釋制劑處方中加入微環境pH調節劑（酸化劑或堿化劑），將微環境pH 調控至一定范圍內，控制藥物釋放，不依賴于介質環境pH[14]。Hamza Yel-S等[15]使用微環境pH調控技術設計了包含堿化劑的氯諾昔康新型親水骨架緩釋片，優化后的處方為8%氯諾昔康、15%HPMC K4M 和10%NaHCO3。經體外釋放度考察結果顯示，該骨架片30 min的釋放度近30%，2、4、8 h 的累積釋放度依次為34.5%、68.5%、85.19%。由此可見，通過加入微環境pH調節劑制備骨架型緩釋片，不僅能實現雙相釋藥，而且成本低，適合于工業化生產。

4.2 體內評價方法

體內評價通常采用血藥濃度法，在給藥后不同時間抽血，測定有效成分的血藥濃度，計算各種藥動學參數，繪制濃度-時間曲線，來評價雙釋放制劑的藥動學規律。房超等[9]研究了右旋蘭索拉唑雙釋放膠囊在Beagle 犬體內的藥動學，口服給藥后能很快在血漿里測出藥物，且血藥濃度上升較快，1.5 h就出現了第1個血藥濃度峰，而第2個血藥濃度峰出現在給藥后3 h左右，呈明顯的血藥雙峰現象。

4.3 體內外相關性的評價方法

4.3.1 室模型依賴法。對于體內吸收符合單室模型的藥物，是按照Wanger-Nelson公式計算各時間點的藥物吸收率；對于雙室模型的藥物，則使用Loo-Rigelman 公式計算各時間點的藥物吸收率。在實際應用時，選擇幾個時間段，將不同時間段的體內吸收分數與對應時間的體外釋放度進行擬合，建立相關性，就能夠確定體外釋放與體內吸收的直接關系[16]。

4.3.2 逆卷積分法。該法不需使用模型而直接根據實驗數據就可以得到關于藥物體內動態的情況。根據質量守恒原理，藥物在體內的濃度C（t）可用下面的卷積分方程來表示：式中，R（θ）為給藥速度，稱為輸入函數，對于控釋制劑來說，就是藥物體內釋放特性（模型）；W（θ）是單位脈沖給藥后體內藥物濃度變化，稱為權函數。已知W和C（t），求輸入函數R的過程稱為逆卷積分法。此法適用于各種體內外數據的相關性研究，可進行直觀數學運算，但需要的數據量大，對時間點的安排亦有要求[17]。

4.3.3 統計矩法。統計矩法將藥-時曲線看成某種概率統計曲線，運用所有體內外數據進行計算。體內參數有藥物平均吸收時間（MAT）、平均體內滯留時間（MRT）或平均體內釋藥時間（MDT體內）；體外參數有MDT體外。MDT體內和MDT體外可用一直線方程來描述：MDT體內＝A×MRT體外+B，式中A越接近1，表明相關性越好[17]。

5 結語

綜上所述，雙相釋放制劑在國內外研究已有一定水平，但是大多仍處于研究階段。國內上市制劑以雙層片為主，對于其他劑型，制備工藝的研究雖初見成效，但由于其具有雙相釋藥的特性，使其體內行為變得復雜，從而使體外模擬條件的選擇也變得困難。藥動學方法、體內外相關性等的研究還在探索階段。雙釋放制劑的研究對于需要長期用藥的患者具有重大意義，也是今后藥學工作者研究的重點方向。

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